【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医学材料，具体地说，涉及一种基于间充质干细胞膜的靶向药物递送纳米微球及其制备方法与其在负载治疗骨质缺失或骨关节炎药物中的应用。
技术介绍
1、由于组织无法再生而且容易形成关节炎症导致骨骼肌系统组织缺损的修复特别是软骨组织的修复成为临床医学的一大难点，关节软骨组织损伤易导致关节退化、关节炎，严重影响人们的生活质量。为改善上述问题，可通过药物进行治疗，而传统的药物存在有效成分释放过快，服用时，前期体内药物浓度迅速上升，然后又迅速降低，药物浓度的剧烈波动易产生副作用，同时治疗效果不佳的问题。
2、新型的基于生物膜材料的载药纳米材料在药物缓释体系中得到了应用，其中以外泌体(exosome)为代表的基于细胞膜的天然胞外囊泡(extracellular vesicles,evs)以及利用细胞膜加工过的载药纳米微球在肿瘤治疗(t.kang,q.q.zhu,d.wei,j.x.feng,j.h.yao,t.z.jiang,q.x.song,x.b.wei,h.z.chen,x.l.gao,j.chen,nanoparticlescoated with neutrophil membranes can effectively treat cancer metastasis,acsnano 11(2)(2017)1397-1411.)、心血管疾病治疗(x.dong,j.gao,c.y.zhang,c.hayworth,m.frank,z.wang,neutrophil membrane-derived nanovesi
3、骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells,bmscs,简称mscs)是人体内重要的多功能干细胞，为体内成骨细胞的主要来源，在维持机体骨代谢平衡稳态中具有重要作用，已有大量研究表明，mscs成骨分化功能的异常会导致人体内骨代谢紊乱及其它多种疾病。另外有研究证明，通过促进骨髓间充质干细胞分化前期的间充质聚集体的形成进而促进mscs的成骨分化对于骨组织的再生及骨整合具有重要且直接的作用(r.li,s.lin,m.zhu,y.deng,x.chen,k.wei,j.xu,g.li,l.bian,synthetic presentation ofnoncanonical wnt5a motif promotes mechanosensing-dependent differentiation ofstem cells and regeneration,sci adv 5(10)(2019)eaaw3896.m.zhu,s.lin,y.sun,q.feng,g.li,l.bian,hydrogels functionalized with n-cadherin mimetic peptideenhance osteogenesis of hmscs by emulating the osteogenic niche,biomaterials77(2016)44-52.)。
4、近期有研究发现，长链非编码rna(long non-coding rna,lncrna)参与调控细胞的多种功能，也是调节mscs成骨分化的重要分子，而lncrna表达异常会导致mscs成骨分化功能异常。然而，基于sirna及microrna的基因治疗在应用的过程中主要受到机体的两个生物屏障的阻碍：细胞外屏障与细胞内屏障(c.lorenzer,m.dirin,a.m.winkler,v.baumann,j.winkler,going beyond the liver:progress and challenges of targeted deliveryof sirna therapeutics,j control release 203(2015)1-15.)。这两类生物屏障主要的生理过程表现为：负载rna的微球易被机体的肾小球过滤的作用以及酶的降解被代谢除去，或者缺乏靶向性难以到达靶细胞部位发挥作用等(g.cavallaro,c.sardo,e.f.craparo,b.porsio,g.giammona,polymeric nanoparticles for sirna delivery:production andapplications,int jpharm 525(2)(2017)313-333.)。
5、目前，如何应用mscs制备载药系统，干预调节mscs的定向分化以促进骨骼或软骨组织的生长、如何突破sirna及microrna在基因治疗中的屏障阻碍尚未得到系统的研究，因此，研究一种具有更加精确的治疗靶点，且可起到缓释作用的药物载体系统成为当前亟待解决的技术问题。
技术实现思路
1、为此，本专利技术所要解决的技术问题在于现有用于骨组织修复的载药系统缓释性差、靶向性低，从而提出一种具有更加精确治疗靶点且具有缓释性的基于间充质干细胞膜的靶向药物递送纳米微球及其制备方法与应用。
2、为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：
3、本专利技术第一方面提供一种基于间充质干细胞膜的靶向药物递送纳米微球，其包括基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体和药物分子，所述药物分子包括核酸类药物、大分子蛋白药物、疏水性小分子药物中的至少一种，其中，所述核酸类药物为lncrna gas5、lncrnah19或mir218；所述基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体与核酸类药物或大分子蛋白药物的质量比为1800:1～9000:1，所述基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体与疏水性小分子药物的质量比为60～350:1。
4、作为优选，当所述药物分子为所述核酸类药物时，直接将骨髓间充质干细胞膜作为纳米载体；当所述药物分子为所述大分子蛋白药物或疏水性小分子药物时，所述基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体还包括plga纳米微球，其中，所述大分子蛋白药物为转化生长因子-β，所述疏水性小分子药物为塞来昔布；所述药物分子负载于所述plga纳米微球内，所述骨髓间充质干细胞膜包裹于所述plga纳米微球外部；其中，所本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种基于间充质干细胞膜的靶向药物递送纳米微球，其特征在于，包括基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体和药物分子，所述药物分子包括核酸类药物、大分子蛋白药物、疏水性小分子药物中的至少一种，其中，所述核酸类药物为LncRNA GAS5、LncRNA H19或MIR218；所述基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体与核酸类药物或大分子蛋白药物的质量比为1800:1～9000:1，所述基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体与疏水性小分子药物的质量比为60～350:1。
2.根据权利要求1所述的基于间充质干细胞膜的靶向药物递送纳米微球，其特征在于，当所述药物分子为所述核酸类药物时，直接将骨髓间充质干细胞膜作为纳米载体；当所述药物分子为所述大分子蛋白药物或疏水性小分子药物时，所述基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体还包括PLGA纳米微球，其中，所述大分子蛋白药物为转化生长因子-β，所述疏水性小分子药物为塞来昔布；所述药物分子负载于所述PLGA纳米微球内，所述骨髓间充质干细胞膜包裹于所述PLGA纳米微球外部；其中，所述基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体与PLGA纳米微球的质量比为1:1～2:1。>
3.根据权利要求2所述的基于间充质干细胞膜的靶向药物递送纳米微球，其特征在于，所述PLGA纳米微球的平均粒径为200nm-400nm，所述基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体的平均粒径为200-400nm，所述骨髓间充质干细胞膜由人源的骨髓间充质干细胞传代培养、扩增而得。
4.一种制备如权利要求2所述的基于间充质干细胞膜的靶向药物递送纳米微球的方法，其特征在于，所述药物分子为核酸类药物时，所述基于间充质干细胞膜的靶向药物递送纳米微球通过如下步骤制备：
5.一种制备如权利要求2所述的基于间充质干细胞膜的靶向药物递送纳米微球的方法，其特征在于，所述药物分子为大分子蛋白药物或疏水性小分子药物时，所述基于间充质干细胞膜的靶向药物递送纳米微球通过如下步骤制备：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述包埋有药物分子的PLGA纳米微球通过超声法或推膜法包埋于所述基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体，其中，所述超声法包括：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述推膜法包括：
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述大分子蛋白药物采用双乳化法包埋于PLGA纳米微球，所述疏水性小分子药物采用单乳化法包埋于PLGA纳米微球；其中，所述单乳化法包括：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，冻干处理前，还包括添加冻干保护剂的步骤，所述冻干保护剂为聚乙烯醇或甘露醇，所述冻干保护剂的质量浓度为0.5％-1％(w/v)。
10.一种如权利要求1-3任一项所述的基于间充质干细胞膜的靶向药物递送纳米微球在负载治疗骨质缺失或骨关节炎药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种基于间充质干细胞膜的靶向药物递送纳米微球，其特征在于，包括基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体和药物分子，所述药物分子包括核酸类药物、大分子蛋白药物、疏水性小分子药物中的至少一种，其中，所述核酸类药物为lncrna gas5、lncrna h19或mir218；所述基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体与核酸类药物或大分子蛋白药物的质量比为1800:1～9000:1，所述基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体与疏水性小分子药物的质量比为60～350:1。
2.根据权利要求1所述的基于间充质干细胞膜的靶向药物递送纳米微球，其特征在于，当所述药物分子为所述核酸类药物时，直接将骨髓间充质干细胞膜作为纳米载体；当所述药物分子为所述大分子蛋白药物或疏水性小分子药物时，所述基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体还包括plga纳米微球，其中，所述大分子蛋白药物为转化生长因子-β，所述疏水性小分子药物为塞来昔布；所述药物分子负载于所述plga纳米微球内，所述骨髓间充质干细胞膜包裹于所述plga纳米微球外部；其中，所述基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体与plga纳米微球的质量比为1:1～2:1。
3.根据权利要求2所述的基于间充质干细胞膜的靶向药物递送纳米微球，其特征在于，所述plga纳米微球的平均粒径为200nm-400nm，所述基于骨髓间充质干细胞膜的纳米载体的平均粒径为200-400nm，所述骨髓间充质干细胞膜...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱美灵，杨娜，王翰，张梦瑶，沈双伟，
申请(专利权)人：中山大学附属第八医院深圳福田，
类型：发明
国别省市：
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