本发明专利技术公开了一种药物组合物、其制备方法和其应用。本发明专利技术提供了一种药物组合物C，所述药物组合物C包括以下质量百分数的组分：2.5％‑5％的药物活性成分、83％‑91％的填充剂、1％‑5％的粘合剂、3％‑5％的崩解剂和0.5％‑1％的助悬剂。本发明专利技术提供的药物组合物具有稳定性好、体外溶出效果较好的优点；进一步地，更利于体内溶出和吸收；所述药物组合物的制备方法可以实现在车间的放大生产且获得的制剂产品质量稳定。
1、冠状病毒(coronavirus,cov)是一类对人具有严重危害的病原微生物。迄今为止，人类共发现了7种能感染人类的冠状病毒，分别为sars-cov、mers-cov、sars-cov-2(新型冠状病毒，也作2019-ncov)、hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63及hcov-hku1。新型冠状病毒引起疾病(covid-19)是由新型冠状病毒(sars-cov-2)感染所致。sars-cov-2感染的一般症状有：发热、乏力、干咳，逐渐出现呼吸困难；部分患者起病症状轻微，甚至可无明显发热。严重症状有：急性呼吸窘迫综合征、脓毒性休克、难以纠正的代谢性酸中毒、凝血功能障碍。sars-cov-2感染患者在鼻咽拭子、痰、呼吸道分泌物、血液、粪便等可检出sars-cov-2病毒阳性，患者胸部影像学显示，早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变，胸腔积液少见。
2、虽然，各国已批准多种疫苗上市，并开始大规模接种，然而因为病毒变异及疫苗保护效力的原因，接种疫苗后感染并不鲜见。当前，covid-19病毒靶点药物中，吉利德rna聚合酶(rdrp)抑制剂瑞德西伟、默沙东新冠口服药莫努匹韦(molnupiravir)已被批准上市，罗氏和再生元靶向s蛋白的鸡尾酒疗法regn-cov2(casirivimab/imdevimab)已在美国授予紧急使用授权(eua)。
>3、4、3cl蛋白酶(3c-likeprotease，3clpro)在病毒自身编码中剪切和加工rna的主要蛋白酶，是新型冠状病毒(2019-ncov,sars-cov-2)产生的主要的蛋白酶，在冠状病毒的复制过程中起关键作用，其序列具有高度保守性，是进行抗冠状病毒药物研发的热门靶标，目前已有多个3cl蛋白抑制剂处于临床研发阶段，其中，辉瑞的多肽类3cl蛋白酶抑制剂pf-07321332单药在分子水平对病毒的抑制活性：ic50＝19nm。在可表达ace2蛋白的人气道上皮细胞、hela和a549细胞中pf-07321332单药对病毒抑制活性：ec50分别为62、99和56nm，在临床上表现出良好的效果，其复方制剂paxlovid(pf-07321332/ritonavir)获得fda批准紧急使用。
5、s-217622是日本盐野义公司开发的非肽类小分子3cl蛋白抑制剂，体外实验显示，对sars-cov-2、sar、mers和人冠状病毒hcov-229e等均有抑制活性，对新型冠状病毒的变异的有效，对奥密克戎毒株的抑制活性更强。专利文献1(申请公布号：wo 2023/027198 a1)公开了该抑制3c样蛋白酶化合物，见下式所示，该化合物具有抗病毒作用、尤其是新型冠状病毒的增殖抑制活性。该化合物日本企业盐野义公司开发，并已于2022年11月22日获日本厚生劳动省批准为新冠口服药。该药物与安慰剂相比，证明能够显著缩短奥密克戎五种典型症状的缓解时间，同时，在第4天(第3次给药后)，也显示出病毒rna载量的显著减少。
6、
7、鉴于s-217622化合物及其类似物的氘代产物在控制新型冠状病毒疫情中具有重要潜在作用，研究s-217622的氘代物从而进一步改善体内代谢并扩大治疗窗范围，具有重要的临床意义。
8、同时发现，化合物s-217622在各个ph条件下的溶解度较差，均未达到体外溶出漏槽条件。因此，需要通过制剂手段改善该类化合物的溶出度，以利于体内溶出和吸收。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是现有技术中治疗新冠病毒感染的药物组合物的溶解度较差、达不到体外溶出漏槽条件，为此，本专利技术提供了一种药物组合物、其制备方法和其应用。本专利技术提供的药物组合物具有稳定性好、体外溶出效果较好的优点；进一步地，更利于体内溶出和吸收；所述药物组合物的制备方法可以实现在车间的放大生产且获得的制剂产品质量稳定。
2、本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
3、本专利技术提供了一种药物组合物a，所述药物组合物a包括以下质量百分数的组分：20％-60％的药物活性成分、29％-69％的填充剂、1％-8％的崩解剂、1％-8％的粘合剂、0.5％-2％的助流剂和1％-3％的润滑剂，所述药物活性成分为，(shen211)。
4、如没有特别说明，本专利技术中任一方案中所述的组合物中均不包括水。
5、在某一优选方案中，所述(shen211)以2θ角表示的x射线粉末衍射图在7.85±0.2°,9.55±0.2°,10.22±0.2°,12.01±0.2°,13.88±0.2°,14.79±0.2°,17.19±0.2°,18.71±0.2°,19.16±0.2°23.60±0.2°,23.85±0.2°,24.76±0.2°和28.95±0.2°处有衍射峰；较佳地，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图还在6.05±0.2°,11.02±0.2°,11.60±0.2°,12.39±0.2°,13.43±0.2°,15.21±0.2°,16.41±0.2°,18.13±0.2°,19.59±0.2°,19.91±0.2°,20.43±0.2°,20.97±0.2°,21.53±0.2°,22.04±0.2°,22.70±0.2°,23.16±0.2°,25.47±0.2°,27.13±0.2°,27.77±0.2°,28.28±0.2°,29.76±0.2°,31.17±0.2°,32.11±0.2°,32.64±0.2°,33.34±0.2°,34.03±0.2°和35.00±0.2°中的一处或多处有衍射峰；较佳地，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图如图1所示。
6、在某一优选方案中，所述药物组合物a中，所述药物活性成分的质量百分数为20％、38.69％、38.7％、38.73％、40％或60％。
7、在某一优选方案中，所述药物组合物a中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、碳酸钙、碳酸镁、磷酸氢钙、硫酸钙、氧化镁、蔗糖、果糖、木糖醇、淀粉及其衍生物、糊精、麦芽糖醇、木糖醇和山梨醇中的一种或多种；较佳地，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖和碳酸钙中的一种或多种；更佳地，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇。
8、在某一优选方案中，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇，较佳地，所述微晶纤维素和甘露醇的质量比为(0.3-3)：1，例如0.3:1、1:1、1.1:1、1.2:1或3:1。
9、在某一优选方案中，所述药物组合物a中，所述填充剂的质量百分数为29％、47.31％、49％、49.3％、50.77％、50.8％、50.81％、51.3％、54.13％、54.3％、54.31％或69％。
10、在某一优选方案中，所述药物组合物a中，所述崩解剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、己二酸、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物C，其特征在于，所述药物组合物C包括以下质量百分数的组分：2.5％-5％的药物活性成分、83％-91％的填充剂、1％-5％的粘合剂、3％-5％的崩解剂和0.5％-1％的助悬剂，所述药物活性成分为
2.如权利要求1所述药物组合物C，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
3.一种药物组合物E，其特征在于，所述药物组合物E为以下任一方案：
4.一种药物组合物F，其特征在于，所述药物组合物F包括药物活性成分、药用辅料和水；所述的药物活性成分如权利要求1或2任一项所述，所述药用辅料包括如权利要求1或2任一项所述的填充剂、粘合剂、崩解剂和助悬剂；
5.一种药物组合物C的制备方法，其特征在于，所述制备方法为湿法制粒工艺，所述湿法制粒工艺包括以下步骤：将预混混合物和水进行湿法制粒；所述水的质量占所述的预混混合物的质量的百分数为10％-20％，所述的预混混合物包括药物活性成分、填充剂、粘合剂、助悬剂和崩解剂；
6.一种药物组合物A，其特征在于，所述药物组合物A包括以下质量百分数的组分：20％-60％的药物活性成分、29％-69％的填充剂、1％-8％的崩解剂、1％-8％的粘合剂、0.5％-2％的助流剂和1％-3％的润滑剂，所述药物活性成分为
7.如权利要求1所述药物组合物A，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
8.一种药物组合物B，其特征在于，所述药物组合物B包括如权利要求6或7中任一项所述药物活性成分、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁；
9.一种药物组合物D，其特征在于，所述药物组合物D包括药物活性成分、药用辅料和水；
10.一种药物组合物A的制备方法，其特征在于，所述制备方法为湿法制粒工艺，所述湿法制粒工艺包括以下步骤：将预混混合物和水进行湿法制粒；所述的水的质量占所述的预混混合物的质量的百分数为40％-60％，所述的预混混合物包括药物活性成分、填充剂、崩解剂、粘合剂和助流剂；所述预混混合物中的崩解剂的质量为所述药物组合物A中的崩解剂总质量的40-60％；
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【技术特征摘要】
1.一种药物组合物c，其特征在于，所述药物组合物c包括以下质量百分数的组分：2.5％-5％的药物活性成分、83％-91％的填充剂、1％-5％的粘合剂、3％-5％的崩解剂和0.5％-1％的助悬剂，所述药物活性成分为
2.如权利要求1所述药物组合物c，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
3.一种药物组合物e，其特征在于，所述药物组合物e为以下任一方案：
4.一种药物组合物f，其特征在于，所述药物组合物f包括药物活性成分、药用辅料和水；所述的药物活性成分如权利要求1或2任一项所述，所述药用辅料包括如权利要求1或2任一项所述的填充剂、粘合剂、崩解剂和助悬剂；
5.一种药物组合物c的制备方法，其特征在于，所述制备方法为湿法制粒工艺，所述湿法制粒工艺包括以下步骤：将预混混合物和水进行湿法制粒；所述水的质量占所述的预混混合物的质量的百分数为10％-20％，所述的预混混合物包括药物活性成分、填充剂、粘合剂、助悬剂和崩解剂；
6.一种药物组合物a，其特征在于，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈孝坤，明从梅，黄金文，金慧泽，周红霞，
申请(专利权)人：湖北九康通生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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