【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物缓释系统领域，特别涉及一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统及其制备方法。
技术介绍
1、术后疼痛是临床医生在围手术期管理中面临的一大挑战。有报告显示80％以上的患者经历了术后疼痛。术后疼痛控制不佳可能引起心肺并发症，从而导致急诊手术或再入院，同时增加慢性疼痛的发生率，约为10％～40％。疼痛管理的药物主要包括全身用药的阿片类药物以及用于区域阻滞的局部麻醉药。由于阿片类药物的诸多不良反应以及成瘾性，在应用过程中有所限制。相比全身用药，局部镇痛的用药方式更有针对性，安全性更好。
2、目前，常用于术后镇痛的局部麻醉药物主要有盐酸罗哌卡因、盐酸布比卡因和盐酸利多卡因等，其缺点是作用时间只有5-10个小时，不能满足临床需求。而理想的局部麻醉药需求是72小时以上，因此长效局部麻醉药的开发成为热点，多种载局部麻醉药物的缓释系统被开发用于术后疼痛的管理，大多都处于实验阶段。开发一种可注射、高载药量、安全性更好的载局部麻醉药缓释系统具有重要意义。
3、与众多的药物缓释系统相比，水凝胶微球作为一种缓释载体具有许多优点，例如(1)能够通过改变材料和制造过程来定制药物释放的速率和持续时间；(2)微球比脂质体等其他受控药物递送技术更稳定，载药量更高；(3)由于给药频率较短，微球控制释放药物周期长，患者的依从性得到提高。但是传统方法制备的微球粒径分布不均匀，载药率低，药物代谢过快，因此造成药物和材料的浪费。而且微球也存在原位性滞留差的缺点，难以在神经部位长期释放药物，因此如何提升麻醉药物的载药水平、提高微球在
4、因此，现有技术还有待于改进和发展。
技术实现思路
1、鉴于上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统及其制备方法，旨在解决现有长效麻醉镇痛缓释系统体内滞留性差、可注射性不足和药物缓释时间短代谢速度快的问题。
2、本专利技术为解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
3、一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统，包括含有长链氨基结构的水凝胶材料、含有醛基结构的水凝胶材料、镇静药物和载药水凝胶微球。
4、上述可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法，包括如下步骤：
5、(a)将含有羧基基团的天然高分子材料粉末溶于pbs溶液中，搅拌至溶解，加入1-(3-二甲氨基丙n-羟基丁二酰亚胺基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、n-羟基丁二酰亚胺和两端均含有氨基基团结构的长链小分子，搅拌反应，透析，冷冻干燥，得到含有长链氨基结构的水凝胶材料；
6、(b)将含有羟基基团的天然高分子材料粉末溶于pbs溶液中，搅拌至溶解，加入0.5％(w/v)高碘酸，避光搅拌反应，然后加入乙二醇终止反应，透析，冷冻干燥，得到含有醛基结构的水凝胶材料；
7、(c)将光交联天然高分子水凝胶材料和光交联剂溶于去离子水中、搅拌至溶解作为外水相；将水溶性麻醉药物、光交联天然高分子水凝胶材料和光交联剂溶于去离子水中，搅拌至溶解作为内水相，将矿物油作为油相，在不同注射速度条件下，利用微流控芯片油包水方法制备具有尺寸均匀的核壳结构水凝胶载药微球，405nm光照交联后，使用有机溶剂去除油相，收集微球冷冻干燥后即得载药水凝胶微球粉末；所得核壳结构载药水凝胶微球尺寸均一，微球直径大小为200-500μm，核/壳厚度比为1:1。
8、(d)将步骤(a)所得的含有长链氨基结构的水凝胶材料和步骤(b)所得的含有醛基结构的水凝胶材料分别溶于pbs中，分别配置成不同浓度的水溶液，然后将两种材料的水溶液与镇静药物以及步骤(c)所得的载药水凝胶微球粉末复合，振荡均匀，得到一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统。
9、作为优先的，在上述可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法中，步骤(a)所述的含有羧基基团的天然高分子材料为羧甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、透明质酸或羧甲基壳聚糖；
10、步骤(a)所述的两端均含有氨基基团结构的长链小分子为己二酸二酰肼、辛二酰肼、丁二酸二酰肼、1,4-二氨基丁烷或1,5-二氨基戊烷。
11、作为优先的，在上述可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法中，步骤(b)所述的含有羟基基团的天然高分子材料为透明质酸、海藻酸钠、琼脂糖、壳聚糖或环糊精，所述的乙二醇的体积与含有羟基基团的天然高分子材料溶液的体积为1:1。
12、作为优先的，在上述可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法中，步骤(c)所述的光交联天然高分子水凝胶材料为甲基丙烯酰明胶、甲基丙烯酰透明质酸、甲基丙烯酰海藻酸纳、甲基丙烯酰丝素蛋白或甲基丙烯酰硫酸软骨素。
13、作为优先的，在上述可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法中，步骤(c)所述的光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂或巴斯夫irgacure2959；步骤(c)所述的水溶性麻醉药物为盐酸罗哌卡因、盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因或盐酸丁卡因，配置浓度为1-5％。
14、作为优先的，在上述可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法中，步骤(c)所述外水相的材料配置浓度为3％-5％，注射速度5-10μl/min，内水相的材料配置浓度为1％-3％(w/v)，注射速度为5-10μl/min，油相的注射速度50-100μl/min；
15、步骤(c)所述的有机溶剂为挥发性的石油醚、乙醚、异丙醇、甲醇中的一种。
16、作为优先的，在上述可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法中，步骤(d)中所述含有长链氨基结构的水凝胶材料和含有醛基结构的水凝胶材料的配置浓度分别为1％-3％(w/v)和1％-2％(w/v)，两者混合的体积比为1:1，载药水凝胶微球的最终浓度为1％-8％(w/v)。
17、作为优先的，在上述可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法中，步骤(d)中所述的镇静药物为盐酸可乐定或盐酸右美托咪定，配置最终浓度为10-50μg/ml。
18、作为优先的，在上述可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法中，所述pbs溶液的ph值为4-5，ph的调节试剂为1m盐酸。
19、有益效果：本专利技术公开了一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统及其制备方法，本专利技术针对现有麻醉药物缓释系统长效镇痛效果差、载药量低、缓释时间短、药物体内代谢快和体内滞留性差等问题，基于微流控芯片技术和席夫碱可逆反应分别制备高载药量的核壳载药凝胶微球和可注射的水凝胶材料，极大程度提高了水凝胶缓释系统的载药量和延长了药物的体内有效释放时间。首先，利用微流控芯片技术能够高通量制备了尺寸均一的核壳结构载药水凝胶微球，核壳结构显著提高了微球制备过程中的载药量和延长了后续微球药物释放时间；此外，可注射水凝胶材料产生的有益效果同样显著，基于席夫碱的可逆化学反应获得的天然高分子水凝胶材料具有剪切变稀和自愈合性，因此赋予材料较好的可注射性本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统，其特征在于包括含有长链氨基结构的水凝胶材料、含有醛基结构的水凝胶材料、镇静药物和载药水凝胶微球。
2.权利要求1所述可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法，其特征在于，包括步骤：
3.根据权利要求1所述的一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法，其特征在于，步骤(A)所述的含有羧基基团的天然高分子材料为羧甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、透明质酸或羧甲基壳聚糖；
4.根据权利要求1所述的一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法，其特征在于，步骤(B)所述的含有羟基基团的天然高分子材料为透明质酸、海藻酸钠、琼脂糖、壳聚糖或环糊精，所述的乙二醇的体积与含有羟基基团的天然高分子材料溶液的体积为1:1。
5.根据权利要求1所述的一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法，其特征在于，步骤(C)所述的光交联天然高分子水凝胶材料为甲基丙烯酰明胶、甲基丙烯酰透明质酸、甲基丙烯酰海藻酸纳、甲基丙烯酰丝素蛋白或甲基丙烯酰硫酸软骨素。
6.根据权利要求1所述的一种可注射复合载
7.根据权利要求1所述的一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法，其特征在于，步骤(C)所述外水相的材料配置浓度为3％-5％，注射速度5-10μL/min，内水相的材料配置浓度为1％-3％(w/v)，注射速度为5-10μL/min，油相的注射速度50-100μL/min；
8.根据权利要求1所述的一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法，其特征在于，步骤(D)中所述含有长链氨基结构的水凝胶材料和含有醛基结构的水凝胶材料的配置浓度分别为1％-3％(w/v)和1％-2％(w/v)，两者混合的体积比为1:1，载药水凝胶微球的最终浓度为1％-8％(w/v)。
9.根据权利要求1所述的一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法，其特征在于，步骤(D)中所述的镇静药物为盐酸可乐定或盐酸右美托咪定，配置最终浓度为10-50μg/ml。
10.根据权利要求1所述的一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法，其特征在于，所述PBS溶液的pH值为4-5，pH的调节试剂为1M盐酸。
...【技术特征摘要】
1.一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统，其特征在于包括含有长链氨基结构的水凝胶材料、含有醛基结构的水凝胶材料、镇静药物和载药水凝胶微球。
2.权利要求1所述可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法，其特征在于，包括步骤：
3.根据权利要求1所述的一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述的含有羧基基团的天然高分子材料为羧甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、透明质酸或羧甲基壳聚糖；
4.根据权利要求1所述的一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述的含有羟基基团的天然高分子材料为透明质酸、海藻酸钠、琼脂糖、壳聚糖或环糊精，所述的乙二醇的体积与含有羟基基团的天然高分子材料溶液的体积为1:1。
5.根据权利要求1所述的一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法，其特征在于，步骤(c)所述的光交联天然高分子水凝胶材料为甲基丙烯酰明胶、甲基丙烯酰透明质酸、甲基丙烯酰海藻酸纳、甲基丙烯酰丝素蛋白或甲基丙烯酰硫酸软骨素。
6.根据权利要求1所述的一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统的制备方法，其特征在于，步骤(c)所述的光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢敬敦，李永春，李威霖，
申请(专利权)人：中山大学肿瘤防治中心中山大学附属肿瘤医院，中山大学肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：
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