【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成，具体涉及一种手性n-烷基氨基酸衍生物的合成方法。
技术介绍
1、氨基酸作为肽和蛋白质的基本组成单元，是构成有机生物体最基本的物质之一。近年来，随着人们对氨基酸、多肽和蛋白质在生命活动中的作用研究日趋深入，以及氨基酸在医药工业、食品工业等各个方面用途的日益扩大，研究氨基酸类衍生物的合成方法具有十分重要的意义。光学纯的n-烷基-ɑ-氨基酸是许多具有生理、药理活性的天然产物与药物的重要组成片段，尤其是n-烷基氨基酸片段对多肽分子的空间构象及生理活性会产生重要作用，比如，n-烷基化可以通过限制多肽分子骨架的灵活性，以此来抑制异构体的形成；n-烷基化的修饰作用可能会改变多肽的生物活性，进而影响多肽分子与受体的相互作用；氨基酸结构n原子上引入烷基也可以影响蛋白酶的稳定性，或增加多肽及其类似物对于蛋白酶的抗降解性。除此之外，n-烷基-ɑ-氨基酸也经常被用于构建各种催化剂及过渡金属的配体，以用于高效催化多类反应。基于以上原因，对于高光学活性的n-烷基-ɑ-氨基酸的合成方法研究具有重要意义。
2、截止目前而言，n-烷基氨基酸的合成已经有许多文献报道，常规合成方法主要有直接n-烷基化、还原胺化和间接n-烷基化(通过生成噁唑烷酮中间体再开环)的方法。直接烷基化的方法在很早前就有应用，多使用nah、碳酸钾做碱，烷基化试剂优选碘甲烷、硫酸二甲酯等。使用此方法时，不可避免地会有一定程度的羧基烷基化产物生成，后续需要水解才会得到裸露羧基，而氨基酸酯使用碱水解会有消旋化，后续为得到高光学活性产物就需要继续纯化，原子利用率较低
3、氨基酸原料先与醛反应，之后再还原胺化的方法也是一种常用的n-烷基化方法，尤其使用此法会得到一些结构特殊的n-烷基化产物。使用此法可避免羧基烷基化副产物的生成，但该方法需要使用较昂贵的nabh3cn或nabh(oac)3作为还原剂，后处理较为复杂，且相关报道收率较低，不利于工业化放大生产。间接法多使用底物先与甲醛缩合成环，后续经过三乙基硅烷/三氟乙酸体系还原，得到目标产物。该方法可应用于大多数氨基酸的n-烷基化反应，但成环反应，尤其是还原开环反应需要使用较大量强酸(一般至少为5.0当量)才能反应，造成后续产生大量三废，增加了生产成本，极大地限制了工业化生产的可能性。
4、上述方法为氨基酸n-烷基化的一般方法，普适性较高，截至目前为止，关于氨基酸n-烷基化过程的手性研究仅有一例报道(j.org.chem.2009,74,8425–8427)，机理如下：
5、
6、该文献通过使用boc或cbz保护的缬氨酸(1)为原料，通过使用thf为溶剂、nah做碱、碘甲烷做烷基化试剂，可以得到光学纯的n-烷基化产物2a。尤其是当使用碳酸铯做碱时，只有o-烷基化产物(9)生成；而体系加入相转移催化剂15-冠-5时，得到n-、o-双烷基化产物(8)。因此，他们提出了以上反应机理：na原子由于其独特的亲氧性，与羧基结合后，形成了相当于紧密离子对的配合物，占据了羧基反应位点，使其烷基化只高选择性地发生在n原子上，同时能避免o-甲基化产物在碱性体系下发生消旋。但是该报道只处于实验室小试阶段，且需要使用大量碘甲烷(8.0当量)与nah(10当量)，存在明显的放大效应，原子利用率极低，极大增加了后处理三废成本，极不利于工业化放大生产。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于解决现有现有技术中手性n-烷基氨基酸衍生物的合成方法存在明显的放大效应以及在碱性体系下反应不完全或反应产品ee值低的问题。
2、基于上述目的，本申请通过提供一种手性n-烷基氨基酸衍生物的合成方法来解决该领域中的这种需要。
3、一方面，本专利技术涉及一种手性n-烷基氨基酸衍生物的合成方法，其包括以下反应步骤：
4、
5、所述r1选自甲基、异丙基、苯基、苄基或取代芳基中的一种，所述r2选自boc或cbz中的一种，r3选自c1-6烷基、被取代的芳基、苄基、烯丙基、苄基及螺环烷基中的一种；
6、将式(2)化合物置于包含thf和甲苯的混合液中通过烷基化合成式(3)化合物；
7、所述包含thf和甲苯的混合液中，thf和甲苯的体积比为3:1～10:1。
8、进一步地，本专利技术提供的手性n-烷基氨基酸衍生物的合成方法中，每1当量式(2)化合物置于10～15v所述包含thf和甲苯的混合液中，加入2.0～5.0当量的烷基试剂，加入2.0～5.0当量的第一碱，反应8～12h后制得含式(3)化合物的反应液。
9、进一步地，本专利技术提供的手性n-烷基氨基酸衍生物的合成方法中，所述烷基试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、溴乙烷、2-溴丙烷、烯丙基溴或溴化苄中的至少一种；
10、所述第一碱选自nah、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的至少一种。
11、进一步地，本专利技术提供的手性n-烷基氨基酸衍生物的合成方法中，所述式(3)化合物的提取方法包括：向所述含式(3)化合物的反应液加入3～10v水淬灭反应，浓缩后调节ph至1～2，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩至式(3)化合物的理论产量和浓缩物的质量比为1:1.1～1:1.5；
12、每1g式(3)化合物的理论产量加入1.0～1.5ml正己烷搅拌降温至-5～0℃，打浆抽滤制得式(3)化合物。
13、进一步地，本专利技术提供的手性n-烷基氨基酸衍生物的合成方法中，所述式(2)化合物的合成包括以下反应步骤：
14、
15、将式(1)化合物置于包含thf和水的混合液中通过烷基化合成含式(2)化合物的反应液；
16、所述包含thf和水的混合液中，thf和水的体积比为1:1～1:1.5。
17、进一步地，本专利技术提供的手性n-烷基氨基酸衍生物的合成方法中，包括：每1当量式(1)化合物置于6～10v所述包含thf和水的混合液中，加入2.0～3.0当量的第二碱后，反应至溶清，加入1.1～1.5当量的氨基保护试剂，反应制得含式(2)化合物的反应液。
18、进一步地，本专利技术提供的手性n-烷基氨基酸衍生物的合成方法中，所述第二碱选自naoh、koh、lioh中的至少一种。
19、进一步地，本专利技术提供的手性n-烷基氨基酸衍生物的合成方法中，所述式(2)化合物的提取方法包括：向所述含式(2)化合物的反应液浓缩，采用甲苯洗涤，调节ph至1～2，之后加乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，得所述式(2)化合物。
20、本专利技术通过对反应条件的改进，解决了现有技术所提供的手性n-烷基氨基酸衍生物的合成方法存在明显的放大效应的问题。由此，本专利技术进一步请求保护上述合成方法在工业化生产所述式(3)化合物中的应用。
21、本专利技术与现有技术相比具有以下有益效果或者优点：
22、本专利技术通过额外加入甲苯作为混合溶剂，增加了非均相反应中双阴离子盐的溶解度，使暴露在体本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种手性N-烷基氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下反应步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，每1当量式(2)化合物置于10～15V所述包含THF和甲苯的混合液中，加入2.0～5.0当量的烷基试剂，加入2.0～5.0当量的第一碱，反应8～12h后制得含式(3)化合物的反应液。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述烷基试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、溴乙烷、2-溴丙烷、烯丙基溴或溴化苄中的至少一种；
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述式(3)化合物的提取方法包括：向所述含式(3)化合物的反应液加入3～10V水淬灭反应，浓缩后调节pH至1～2，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩至式(3)化合物的理论产量和浓缩物的质量比为1:1.1～1:1.5；
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式(2)化合物的合成包括以下反应步骤：
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，包括：每1当量式(1)化合物置于6～10V所述包含THF和水的混合液中，加入2.0～3.0当量的第二碱后，
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述第二碱选自NaOH、KOH、LiOH中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述式(2)化合物的提取方法包括：向所述含式(2)化合物的反应液浓缩，采用甲苯洗涤，调节pH至1～2，之后加乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，得所述式(2)化合物。
9.权利要求1～8任一项所述的合成方法在工业化生产式(3)化合物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种手性n-烷基氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下反应步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，每1当量式(2)化合物置于10～15v所述包含thf和甲苯的混合液中，加入2.0～5.0当量的烷基试剂，加入2.0～5.0当量的第一碱，反应8～12h后制得含式(3)化合物的反应液。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述烷基试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、溴乙烷、2-溴丙烷、烯丙基溴或溴化苄中的至少一种；
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述式(3)化合物的提取方法包括：向所述含式(3)化合物的反应液加入3～10v水淬灭反应，浓缩后调节ph至1～2，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩至式(3)化合物的理论产量和浓缩物的质量比为1:1.1～1:1.5；
5.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：李伟伟，王磊，贾小伟，何汉江，袁江波，
申请(专利权)人：西安瑞联新材料股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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