PEG双组分自粘性可吸收生物补片及其制备方法和应用。本发明专利技术针对目前组织密封材料粘结性不够，可操作性不高、便利和便携性不足的问题，提供了一种PEG双组份自粘性的可吸收生物补片，其包括基底层和位于基底层上的粘附性涂层，所述基底层是生物材料，所述粘附性涂层是由特定比例的聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和聚乙二醇胺双组份形成的水凝胶。所述生物补片可牢固地粘结在组织表面，不需额外准备工作而可直接应用，且生物相容性良好，具有生物可降解性，能用于组织粘结、伤口止血、体液低压渗漏等常见临床场景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医用生物材料，具体涉及一种聚乙二醇类双组分自粘性可吸收生物补片，及其制备方法和医疗应用。
技术介绍
1、组织密封材料是一种当机体的组织受损、出血、低压液体渗漏时，用于及时密封和封堵受损部位的材料。
2、目前市场主流的组织密封材料包括液态(如braun公司的histoacryl产品，主要成分为丁基-2-氰丙烯酸酯)，半固体形态(如ethicon公司的surgiflo产品，主要成分为猪源明胶)和粉体形态(如baxter的coseal产品，主要成分为两种改性的聚乙二醇聚合物)。
3、histoacryl是α-氰基丙烯酸正丁酯产品，其产生组织粘结作用的机理在于单体阴离子聚合形成聚氰基丙烯酸酯，后者以化学键的形式与组织发生粘结，单体聚合会放热，且单体具有一定生物毒性，可能会灼伤组织、危害机体安全，从而在临床应用上受到一定限制；并且，当组织创面处于湿态时，依据其聚合原理，α-氰基丙烯酸酯类产品是无法聚合以实现组织粘结的。
4、surgiflo可吸收流体明胶产品中添加一定剂量的丙三醇作为增稠剂，这种半固态材料在使用前先使用生理盐水稀释成浆料形式再注射至组织，一方面以氢键作用等形式产生组织粘结效果，另一方面其明胶成分可触发募集血小板和机体凝血级联反应机制，发挥止血的作用。
5、coseal的两种改性聚乙二醇类组织粘结材料使用前先用生理盐水或磷酸盐缓冲液将两种粉体分别溶解，然后用其特定的注射装置注射到组织上，在组织原位形成实体粘附性水凝胶，作为一种机械封堵的手段，形成组织密封的效果。</p>6、由于这些产品在使用前通常需要提前准备，再以溶解后的材料局部注射或填充至受损部位，无法将产品直接用于伤口止血等场景，这一过程无疑增加了术前的准备时间、延长了手术的治疗时间。此外，通常需配合特定的医疗器械才能配制和正确使用这些产品，给临床紧急手术的操作带来一定的困难和障碍。
7、并且，目前这些商业形式的组织密封材料的组织粘附性很低，在体内和体外应用时，会因粘附性不高而发生脱离应用部位的情况。
8、因此，仍需开发即用型的组织密封材料，为手术操作和治疗提供更大的便利，并且需要提供组织粘附性更强的组织密封材料。
技术实现思路
1、本申请针对目前组织密封材料可操作性不高、便利和便携性不足的问题，进一步改善组织密封材料的组织粘附性，提供了一种具有自粘性的peg双组分可吸收生物补片，该生物补片基于特异的组织粘结机理，可牢固地粘结在组织表面，其优点尤其在于，不需要额外的准备工作，能直接用于粘结组织。此外，所述生物补片生物相容性良好，具有生物可降解性，可用于组织粘结、伤口止血、体液低压渗漏等常见临床场景。
2、在本专利技术中，“生物可降解”、“可生物降解”与“生物可吸收”、“可吸收”的含义是相同的，均具有本领域已知和通用的含义，即，本专利技术的补片材料在体内一段时间可以充分发挥功能，一段时间后开始降解并失去原有功能，其降解产物经新陈代谢后被吸收或排出体外，在体内不存在残留。
3、本专利技术的第一个方面是提供一种peg双组分自粘性可吸收生物补片。
4、根据本专利技术，所述peg双组分自粘性可吸收生物补片，包括基底层和位于基底层上的粘附性涂层。
5、根据本专利技术，所述基底层是生物材料，是生物可降解的，优选为主要含有胶原蛋白的生物材料，所述胶原蛋白可以是天然来源的、人工合成的、经过改性或交联处理的，包括但不限于粘膜下层、真皮层、心包层、胶原、明胶等。在本专利技术的一些实施方式中，所述基底层是小肠粘膜下层，优选为脱细胞的小肠粘膜下层。在本专利技术的一些实施方式中，所述基底层是真皮层，优选为脱细胞的真皮层。在本专利技术的一些实施方式中，所述基底层是心包层，优选为脱细胞的心包层。所述粘膜下层(例如小肠粘膜下层)、真皮层和心包层等优选来源于哺乳动物，例如猪，牛，羊，狗，猫等。在本专利技术的一个实施方式中，所述基底层是脱细胞的猪小肠粘膜下层。
6、根据本专利技术，所述基底层的厚度为0.01mm～1mm，通常为0.05～0.5mm，优选为0.08～0.3mm，例如为0.08mm，0.09mm，0.1mm，0.11mm，0.12mm，0.14mm，0.16mm，0.18mm，0.2mm，0.24mm，0.26mm等。
7、所述基底层可以是一层均质的，也可以是由两个或更多个可分离的层形成的叠层形式。当基底层为叠层形式时，其中的每一个可分离层的组成可以是相同或不同的。例如，基底层是由数层小肠粘膜下层形成的叠层形式，所述小肠粘膜下层优选为脱细胞的小肠粘膜下层；或者，基底层中最外层的分离层可以是脱细胞的小肠粘膜下层，中间的分离层可以是胶原。当基底层为叠层形式时，其中的每一个分离层的厚度可以相同或不同的。例如，基底层中最外层的分离层的厚度大于位于中间的分离层的厚度。在本专利技术的一个实施方式中，所述基底层由2～9层脱细胞的小肠粘膜下层组成，例如由2层、3层、4层、5层、6层、7层、8层或9层脱细胞的小肠粘膜下层组成。
8、根据本专利技术，所述粘附性涂层包含聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和聚乙二醇胺。所述粘附性涂层也是生物可降解的。
9、根据本专利技术，所述粘附性涂层在使用前为干燥状态，优选其含水量基于粘附性涂层的总重量而言小于等于10.0wt.％，进一步优选小于等于5.0wt.％，更优选为小于等于1.0wt.％。
10、根据本专利技术，所述粘附性涂层中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和聚乙二醇胺可以是以混合形式存在于同一层中，也可以是以可分离的聚乙二醇琥珀酰亚胺酯层和聚乙二醇胺层的形式存在于粘附性涂层中。无论以哪种形式存在，在整体的粘附性涂层中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和聚乙二醇胺的重量比为50:1-1:1，优选为10:1-1:1。在整体的粘附性涂层中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的量为0.5-3mg/cm2，优选为0.6-2.0mg/cm2；聚乙二醇胺的量为0.02-2.0mg/cm2，优选为0.1-1.5mg/cm2。在本专利技术的一些实施方式中，在整体的粘附性涂层中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的量为0.8-1.2mg/cm2；聚乙二醇胺的量为0.2-0.8mg/cm2。
11、根据本专利技术，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯可以为单臂的或多臂的，例如为双臂、四臂、六臂、八臂、十臂等。其数均分子量可以为1,000-100,000，例如2,000，3,000，4,000，5,000，6,000，7,000，8,000，9,000，10,000，11,000，12,000，13,000，14,000，15,000，16,000，17,000，18,000，19,000，20,000，30,000，40,000，50,000，60,000，70,000，80,000，90,000，95,000等。在本专利技术的一些实施方式中，数均分子量为1,000-50,000。所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯是带有琥珀酰亚胺酯结构的聚乙二醇，包括但不限于聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺乙二酸酯、聚乙二本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种用于形成PEG双组分自粘性可吸收生物补片的试剂盒，其特征在于，所述生物补片包括基底层和位于基底层上的粘附性涂层，所述试剂盒包括独立包装的基底层，和独立包装的前体溶液组合物；
2.如权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述基底层为粘膜下层、真皮层、心包层、胶原、明胶；更优选为脱细胞的小肠粘膜下层、脱细胞的真皮层或脱细胞的心包层；
3.如权利要求1或2所述的试剂盒，其特征在于，在粘附性涂层中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的量为0.5-3mg/cm2，优选为0.5-2.0mg/cm2，更优选为0.8-1.2mg/cm2；聚乙二醇胺的量为0.02-2mg/cm2，优选为0.02-1.5mg/cm2，，更优选为0.2-0.8mg/cm2。
4.如权利要求1-3任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述粘附性涂层从接触基底层的面到游离面的方向，由依次叠层的一层聚乙二醇琥珀酰亚胺酯层和一层聚乙二醇胺层组成；或者，所述粘附性涂层从接触基底层的面到游离面的方向，由依次叠层的一层聚乙二醇胺层和一层聚乙二醇琥珀酰亚胺酯层组成。
5.如权利要求1-4任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的数均分子量为1,000-100,000，所述聚乙二醇胺的数均分子量为1,000-100,000；
6.如权利要求1-5任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述前体溶液组合物，还包含独立存在的添加剂溶液或固态添加剂；
7.一种采用权利要求1-6任一项所述试剂盒制备PEG双组分自粘性可吸收生物补片的方法，其特征在于，在权利要求1-6任一项所述的基底层上，涂覆权利要求1-6任一项所述的前体溶液组合物中的聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液和聚乙二醇胺溶液，以在基底层上形成粘附性涂层，粘附性涂层中聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和聚乙二醇胺的重量比为50:1-1:1。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在粘附性涂层中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的量为0.5-3mg/cm2，优选为0.5-2.0mg/cm2，更优选为0.8-1.2mg/cm2；聚乙二醇胺的量为0.02-2mg/cm2，优选为0.02-1.5mg/cm2，，更优选为0.2-0.8mg/cm2。
9.如权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，依次交替涂覆聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液和聚乙二醇胺溶液；
10.权利要求1-6任一项所述试剂盒在制备组织密封材料中的用途。
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【技术特征摘要】
1.一种用于形成peg双组分自粘性可吸收生物补片的试剂盒，其特征在于，所述生物补片包括基底层和位于基底层上的粘附性涂层，所述试剂盒包括独立包装的基底层，和独立包装的前体溶液组合物；
2.如权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述基底层为粘膜下层、真皮层、心包层、胶原、明胶；更优选为脱细胞的小肠粘膜下层、脱细胞的真皮层或脱细胞的心包层；
3.如权利要求1或2所述的试剂盒，其特征在于，在粘附性涂层中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的量为0.5-3mg/cm2，优选为0.5-2.0mg/cm2，更优选为0.8-1.2mg/cm2；聚乙二醇胺的量为0.02-2mg/cm2，优选为0.02-1.5mg/cm2，，更优选为0.2-0.8mg/cm2。
4.如权利要求1-3任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述粘附性涂层从接触基底层的面到游离面的方向，由依次叠层的一层聚乙二醇琥珀酰亚胺酯层和一层聚乙二醇胺层组成；或者，所述粘附性涂层从接触基底层的面到游离面的方向，由依次叠层的一层聚乙二醇胺层和一层聚乙二醇琥珀酰亚胺酯层组成。
5.如权利要求1-4任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的数均分子量为1...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵博，魏鹏飞，黄一谦，景伟，喻学桥，张妍，
申请(专利权)人：北京博辉瑞进生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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