【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、耳聋是人类高发病率的感官或功能缺陷性疾病。耳毒性药物是临床上造成听力损失或障碍的重要原因，同时也是临床上儿童听力损失或障碍的重要原因。由于内耳毛细胞损伤后缺乏再生能力，并且毛细胞的损伤会导致与其相连的螺旋神经节神经元退化，因此，毛细胞及螺旋神经节神经元损伤保护及其机制的研究在耳聋防治中尤为重要。
2、目前耳毒性药物所致毛细胞及螺旋神经节神经元的损伤保护研究主要集中在以下几个方面：1）减轻氧化应激反应损伤,如抗氧化剂和自由基清除剂等； 2）抑制凋亡信号转导通路,如jnk信号通路、x连锁凋亡抑制蛋白（ｘ-linked inhibitor of apoptosisproteins, xiap）等；3）表观遗传学调控，如非编码微小rna（mirna）调控、dna甲基化及组蛋白调控等。国内在耳毒性药物损伤听觉保护研究方面已经
3、取得了一定成果。龚树生等研究表明，trkb受体激动剂可以保护螺旋神经节神经元抵抗庆大霉素损伤。李华伟等研究表明，过表达xiap能够使耳蜗毛细胞抵抗新霉素造成的耳毒性损伤。
4、近年来，表观遗传学调控是分子生物学领域研究的热点，这种调控反映了环境-基因-表型的相互作用，对于维持细胞稳定性具有重要意义。研究发现，表观遗传调控在生物早期发育、胚胎干细胞分化、神经系统发育及肿瘤发生发展过程中起着重要作用。
5、特异性抑制组蛋白甲基化转移酶g9a/glp能够维持线粒体稳定性，抑制caspase-3等经典细胞凋亡通路，从而实现抑制毛细胞凋亡和毛细胞保护的作用。赖
6、corest形成复合物，特异性的作用于组蛋白h3k4 产生去甲基作用。lsd1通过调节h3k4二甲基化水平在器官发育及细胞存活等生命过程中发挥重要作用.
7、lsd1抑制剂通过提高耳蜗毛细胞中的组蛋白h3k4me2表达水平和/或降低耳蜗毛细胞凋亡标志物cleaved caspase-3表达水平，从而抑制细胞凋亡通路，实现抑制耳蜗毛细胞凋亡和耳蜗毛细胞保护的作用。
8、目前市场上还没有被fda批准可用于预防或治疗听力损失的药物，在研的小分子化合物包括sens-401, kenpaullone等。芳基环丙基胺类化合物作为lsd1抑制剂，属于表观遗传药物，与其它在研药物作用机制不同，它通过提高耳蜗毛细胞中的组蛋白h3k4me2表达水平和/或降低耳蜗毛细胞凋亡标志物cleaved caspase-3表达水平，从而抑制细胞凋亡通路，实现抑制耳蜗毛细胞凋亡和耳蜗毛细胞保护的作用。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一类具有听力丧失预防/治疗作用的芳基环丙基类化合物，即由通式（i）表示的芳基环丙基类化合物或其对映异构体，非对映异构体，氘代化合物及其药学上可接受的盐。
2、本专利技术的另一目的在于提供一种制备上述通式（i）表示的芳基环丙基类或其对映异构体，非对映异构体，氘代化合物或其药学上可接受的盐的方法。
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4、其中：
5、r1，r2，r3，r4相同或不同，为氢，卤原子或三氟甲基取代；
6、r5， r6和r为氢原子，支化或非支化的c1-6烃基、c3-7环烷基，c6-10芳基和苄基以及氘代烃基。
7、术语“烃基”是指烷基、烯基或炔基，例如“c1-6烃基”意为具有1-6个碳原子的链烃基，例如甲基、乙基、-ch=ch2、-c≡ch、正丙基、异丙基、-ch=ch-ch3、-ch2-ch=ch2、正丁基、异丁基、-ch=ch-ch2-ch3、-ch=ch-ch=ch2、-ch2-ch=ch-ch3、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
8、术语“氘代烃基”是指烷基、烯基或炔基中一个或多个氢原子被氘原子取代，其中“c1-6烃基”意为具有1-6个碳原子的链烃基，例如甲基、乙基、-ch=ch2、-c≡ch、正丙基、异丙基、-ch=ch-ch3、-ch2-ch=ch2、正丁基、异丁基、-ch=ch-ch2-ch3、-ch=ch-ch=ch2、-ch2-ch=ch-ch3、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
9、术语“c3-7环烷基”是指包含氮原子，氧原子，硫原子等杂原子的单环或双环环烷基，例如吡咯基，哌啶基，呋喃基，吡喃基，噻吩基等。
10、所述卤原子指氟、氯、溴或碘。
11、对于具有结构通式（i）的芳基环丙基类化合物的药学上可以接受的盐，包括可药用酸加成盐，通过用无机酸或有机酸处理结构通式（i）化合物的游离碱，可以得到其药学上可接受的盐。所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸为抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸，丙酸、乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲基苯磺酸等。
12、本专利技术的化合物可以以未溶剂化的和与药学上可接受的溶剂（例如水，乙醇等）溶剂化的形式存在。通常，对于本专利技术的目的，认为溶剂化的形式等同于未溶剂化的形式。
13、本专利技术的具有通式（i）的化合物可通过下列合成途径合成，该途径包括类似于化学领域中所熟知者，特别是根据本文说明部分的方法。起始物质一般可由商业来源，如aldrich化学公司（美国威斯康辛州密尔瓦基）取得，或通过本领域技术人员所熟知的方法即可制备
14、除非另有说明，在下述反应路线中，所述的化合物的各符号具有相同的含义。为了说明之用，下列所示的反应路线提供用于合成本专利技术的化合物以及关键中间产物的可能途径。有关个别反应步骤的更详细的说明，请见后述的实施例部分。本领域技术人员将了解可使用其他合成途径合成本专利技术的化合物。虽然在反应路线中显示及于后述部分论及特定的起始物质与试剂，但其可轻易地以其他起始物质与试剂替代，从而提供多种衍生物和/或适用其他反应条件。此外，鉴于本公开内容，可使用本领域技术人员所熟知的常规化学反应，而进一步修饰通过本文的方法所制备的众多化合物。
15、本专利技术提供一种制备上述通式（i）表示的芳基环丙基类或其对映异构体，非对映异构体，氘代化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法按如下反应路线进行：
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1.一种结构如通式（I）所示的芳基环丙基类化合物或其对映异构体，非对映异构体，氘代化合物及其药学上可接受的盐：
2.术语“烃基”是指烷基、烯基或炔基，例如“C1-6烃基”意为具有1-6个碳原子的链烃基，例如甲基、乙基、-CH=CH2、-C≡CH、正丙基、异丙基、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、正丁基、异丁基、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH3、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
3.术语“氘代烃基”是指烷基、烯基或炔基中一个或多个氢原子被氘原子取代，其中“C1-6烃基”意为具有1-6个碳原子的链烃基，例如甲基、乙基、-CH=CH2、-C≡CH、正丙基、异丙基、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、正丁基、异丁基、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH3、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
4.术语“C3-7环烷基”是指包含氮原子，氧原子，硫原子等杂原子的单环或双环环烷基，例如吡咯啉基，四氢呋喃基，哌啶基，吡喃基等。
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