【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术公开的主题总体上涉及用于治疗疼痛和神经退行性疾病的方法和组合物，具体地，选择用于治疗神经性疼痛和神经退行性疾病的哌啶脲衍生化合物，以及涉及由可溶性环氧化物水解酶介导的病症和疾病的治疗方法。
技术介绍
1、在炎症和损伤过程中，细胞色素p450酶对花生四烯酸进行环氧化，产生环氧二十碳三烯酸(eet)。eet具有多种生物学效应，包括调节炎症、内皮功能和神经元细胞存活。eet水平受可溶性环氧化物水解酶(seh)调节，seh是负责将eet降解并转化为无活性二羟基二十碳三烯酸(dhet)的主要酶。因此，seh限制了eet的许多生物学作用。eet产生重要的生物效应，特别是在血管和神经系统中。抑制seh会延长eet的半衰期，从而转化为有益的治疗效果。
2、seh抑制剂可能可用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛、神经退行性疾病、急性呼吸窘迫综合征(ards)、类风湿性关节炎(ra)、炎症性肠病(ibd)和克罗恩病[biomolecules(2020),10,703-724；proc.natl.acad.sciences.(2018),115,e5815–e5823,neurotherapeutics.(2020),17(3),900-916；proc.natl.acad.sciences.(2008),105(48),18901–18906；pharmacology&therapeutics 180(2017)62–76；nat.rev.drug.discov.(2009),8(10),794-805；cardiovasc.
3、多项研究证实eet和seh抑制具有神经保护特性。seh在大脑中高表达，脑中eet的产生和代谢跨越许多区域，并延伸到周围和中枢神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞、血管内皮和平滑肌细胞[jhistochem cytochem.2008 jun；56(6):551-9,am j physiol 263:h519–251992,j neurochem 61:150–9 1993 prostaglandins other lipid mediat.91:68–84 2010]。研究表明eet或seh抑制-i)防止细胞因子和氧化剂介导的神经元细胞损伤；ii)预防内质网(er)应激，这是导致多巴胺能神经元损失的一个关键因素；iii)增加星形胶质细胞释放血管内皮生长因子和氧糖剥夺后的神经元恢复；iv)促进轴突生长[am j physiol heart circ physiol 296:h1352-63,2009,expert rev mol med 13:7-12 2011,expert rev mol med 13:7-12,1998,expertrev mol med 13:7-12,2014,neuropathol appl neurobiol.42:607-620,2016,proc natl acad sciu s a.112:9082–9087 2015,j neurosci 27:4642-9 2007,j neurochem.117:632-42 2011以及neuroscience 223:68-762012]。seh缺乏减轻百草枯诱导的帕金森病小鼠模型中多巴胺能神经元细胞的损失[mol neurobiol.52(1):187-95 2015]。在多种动物模型中，抑制seh可减轻神经病变和神经性疼痛，包括糖尿病神经性疼痛[proc natl acad sci u s a.2008 dec 2；105(48):18901-6,eur j pharmacol.2013 jan 30；700(1-3):93-101,j pain.2014 sep；15(9):907-14,proc natl acad sci u s a.2015 jul 21；112(29):9082-7,behav brain res.2017 may 30；326:69-76]。认知障碍受试者的皮质脑组织中seh水平升高，并且seh抑制可防止h2o2诱导的tau蛋白过度磷酸化，这是阿尔茨海默病发病机制的关键因素[prostaglandins other lipid mediat.2014 oct；113-115:30-7,j huazhong univ sci technolog med sci.2016dec；36(6):785-790]。seh抑制在缺血性和糖尿病性中风的啮齿动物模型中具有保护作用[future neurol.2009 mar 1；4(2):179-199,am j pathol.2009 jun；174(6):2086-95,plos one.2014 may 13；9(5):e97529,amj physiol heart circ physiol.2013 dec 1；305(11):h1605-13]。
4、因此，本专利技术的目的是提供用于治疗疼痛和神经退行性疾病的方法和新的组合物，具体地，选择用于治疗神经性疼痛和帕金森氏病的哌啶脲衍生化合物，以及治疗由可溶性环氧化物水解酶介导的病症和疾病的方法。
5、对本申请中任何文件的引用或标识并不承认该文件可作为本专利技术的现有技术。
技术实现思路
1、根据本专利技术，通过在第一实施例中提供可包含至少一种式i化合物的组合物来实现上述目的：
2、
3、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
4、其中：
5、r1选自由烷基、氢、卤本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合物，其包含至少一种式I化合物：
2.根据权利要求1所述的组合物，根据式II：
3.根据权利要求1所述的组合物，根据式III：
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物是根据式IV：
5.根据权利要求1所述的组合物，包含一种或多种以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
6.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种权利要求1的化合物。
7.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种权利要求2的化合物。
8.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种权利要求3的化合物。
9.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种权利要求4的化合物。
10.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种权利要求5的化合物。
11.一种用于治疗受试者的疼痛、神经退行性疾病或炎性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种式I的化合物
12.根据权利要求11所述的方法，还包括向受试者施用根据式II
13.根据权利要求11所述的方法，还包括向受试者施用根据式III的化合物
14.根据权利要求11所述的方法，还包括向受试者施用根据式IV的化合物
15.根据权利要求11所述的方法，还包括向受试者施用选自以下的一种或多种的化合物：
16.一种用于治疗受试者的神经性疼痛或炎性疼痛的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的组合物。
17.一种用于治疗受试者的神经性疼痛或炎性疼痛的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的权利要求2所述的组合物。
18.一种用于治疗受试者的帕金森氏病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的组合物。
19.一种用于治疗受试者的帕金森氏病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的权利要求2所述的组合物。
20.一种用于治疗受试者的糖尿病周围神经病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的组合物。
21.一种用于治疗受试者的糖尿病周围神经病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求2所述的组合物。
22.根据权利要求16所述的方法，其中，所述神经性疼痛是周围神经性疼痛。
23.根据权利要求17所述的方法，其中所述神经性疼痛是周围神经性疼痛。
24.根据权利要求16所述的方法，其中所述神经性疼痛选自带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、局灶性周围神经损伤、痛性感觉缺失中枢性疼痛、脊髓损伤、多发性硬化症、周围神经病变、HIV或化疗引发的疼痛。
25.根据权利要求17所述的方法，其中所述神经性疼痛选自带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、局灶性周围神经损伤、痛性感觉缺失中枢性疼痛、脊髓损伤、多发性硬化症、周围神经病、HIV或化疗引发的疼痛。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种组合物，其包含至少一种式i化合物：
2.根据权利要求1所述的组合物，根据式ii：
3.根据权利要求1所述的组合物，根据式iii：
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物是根据式iv：
5.根据权利要求1所述的组合物，包含一种或多种以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
6.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种权利要求1的化合物。
7.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种权利要求2的化合物。
8.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种权利要求3的化合物。
9.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种权利要求4的化合物。
10.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种权利要求5的化合物。
11.一种用于治疗受试者的疼痛、神经退行性疾病或炎性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种式i的化合物
12.根据权利要求11所述的方法，还包括向受试者施用根据式ii的化合物
13.根据权利要求11所述的方法，还包括向受试者施用根据式iii的化合物
14.根据权利要求11所述的方法，还包括向受试者施用根据式iv的化合物
15.根据权利要求11所述的方法，还包括向受试者施用选自以下的一种或多种的化合物：
16.一种用于治...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊什·肯纳，西瓦拉姆·皮拉里赛蒂，
申请(专利权)人：纽若平治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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