【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学、药学、医学等多学科交叉，更具体地，涉及一种包载蒽醌类药物的羟烷基淀粉-光敏剂大分子化合物、纳米载药系统及其制备和应用。
技术介绍
1、光动力疗法(photodynamic therapy，pdt)是一种通过光敏剂药物将激光中的能量传递给周围氧分子，导致细胞内活性氧(reactive oxygen species，ros)水平升高，从而使肿瘤细胞死于难以及时修复的氧化损伤的治疗策略。与传统疗法相比，光动力疗法具有副作用小、治疗时间短、操作简单、杀伤效果好等优点，因此在临床上的应用越来越多。
2、花菁类近红外荧光染料如ir820，具有优越的生物安全性和良好的疗效，非常适合用于光动力治疗。但是单一的光敏剂小分子溶解性差，不能在体内实现长循环，且缺乏肿瘤靶向性，极易被肝脏和肾脏代谢。因此，探索一种新型的负载小分子光敏剂的材料迫在眉睫。
3、而且，仅靠ros的积累还不足以实现对肿瘤细胞广泛且有效的杀伤。因为磷酸戊糖途径(ppp)作为细胞糖酵解的一个分支，承担着供应nadph(还原型辅酶ⅱ)的任务，能够维持肿瘤细胞的抗氧化系统。
4、大黄素甲醚(physcion)是蒽醌类化合物，前期研究表明其具有诱导肿瘤细胞凋亡、破坏细胞周期和抑制肿瘤转移等效果，具有较强的抗肿瘤活性。但受限于其水溶性，大黄素甲醚在肿瘤治疗领域一直难以应用于临床。
5、诚然，单一的化疗或光动力治疗很难达到理想的治疗效果，但采用联合治疗的方法可以显著提高肿瘤的治疗效果，由光动力疗法联合化疗药物的策略可以从多方
技术实现思路
1、针对现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种用于包载蒽醌类药物的羟烷基淀粉-光敏剂偶联的大分子化合物、纳米给药系统及其制备方法和应用。将具有光响应治疗特性的光敏剂作为大分子化合物的疏水端，与亲水的羟烷基淀粉偶联，并通过超声乳化作用将疏水性抗肿瘤蒽醌药物包封形成纳米粒，从而解决花菁类光敏剂与蒽醌类药物本身生物相容性不强，靶向性差等一系列导致其疗效不佳的问题。
2、为实现上述目的，本专利技术提供了一种羟烷基淀粉-光敏剂偶联的两亲性大分子化合物，该大分子化合物为由羟烷基淀粉与光敏剂通过化学键偶联得到；该两亲性大分子化合物中所述羟烷基淀粉作为亲水端，光敏剂作为疏水端；所述光敏剂为疏水性有机花菁类染料分子。
3、优选地，所述疏水性有机花菁类染料分子为ir820、ir780、ir808、ir783和ir825中的一种或多种；所述化学键为酰胺键或酯键。
4、进一步优选地，所述光敏剂为ir820，所述ir820与所述羟烷基淀粉通过酰胺键偶联。
5、按照本专利技术的另一个方面，提供了一种所述的两亲性大分子化合物的制备方法，包括如下步骤：
6、(1)使羟烷基淀粉中的羟基，通过取代至少含有一个酰氯和硝基的化合物中的氯原子，得到含有酮羰基和硝基的羟烷基淀粉；
7、(2)将所述含有酮羰基和硝基的羟烷基淀粉与含有至少两个氨基的伯胺化合物发生取代反应，使酮羰基被取代为酰胺键的同时，得到含有氨基的羟烷基淀粉；
8、(3)将所述含有氨基的羟烷基淀粉与所述光敏剂中含有的氯原子发生取代反应，得到所述羟烷基淀粉-光敏剂偶联的两亲性大分子化合物。
9、优选地，所述至少含有一个酰氯和硝基的化合物为对硝基苯基氯甲酸酯。
10、优选地，所述含有至少两个氨基的伯胺化合物为1，4-环己烷二胺、1，6-己二胺和1，2-环己二胺中的一种或多种。
11、按照本专利技术的另一个方面，提供了一种基于所述两亲性大分子化合物的纳米载药系统，包含所述两亲性大分子化合物，还包括蒽醌类抗肿瘤药物。
12、优选地，所述蒽醌类抗肿瘤药物与所述两亲性大分子化合物通过超声乳化法构建成水包油体系的纳米颗粒，其中所述蒽醌类抗肿瘤药物作为油相，所述两亲性大分子化合物作为水相。
13、优选地，所述蒽醌类抗肿瘤药物包括大黄素甲醚、大黄酸、大黄酚、大黄素和芦荟大黄素中的一种或多种。
14、按照本专利技术的另一个方面，提供了一种抗肿瘤药物，包含所述的纳米载药系统和药学上可接受的添加剂。
15、总体而言，通过本专利技术所构思的以上技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：
16、(1)本专利技术提供的一种羟烷基淀粉-光敏剂的两亲性大分子化合物，亲水端为羟烷基淀粉，疏水端为疏水性有机花菁类染料分子，以此提高光敏剂的稳定性和水溶性。本专利技术采用具有光响应治疗特性和光显影特性的疏水性有机花菁类染料分子光敏剂作为疏水端，与羟烷基淀粉偶联后，发现该分子能够在保持光敏剂良好的光响应治疗特性以及光显影特性，降低光敏剂毒性的同时，实现对光敏剂光响应能力的优化。
17、(2)本专利技术采用的部分有机花菁类染料分子光敏剂，比如ir820，由于水溶性差、本身为小分子，在肿瘤部位不具有滞留性，另外其紫外-可见吸收峰位于690nm，使得其本身不具有光响应特性，本专利技术通过先后对羟烷基淀粉进行硝基化和氨基修饰，再进一步将氨基修饰的羟烷基淀粉与光敏剂ir820中的氯原子发生取代反应，制备得到本专利技术羟烷基淀粉-光敏剂ir820偶联物，该偶联物为两亲性大分子化合物，经实验证明，这种修饰和接枝方式不仅能够保持光敏剂良好的光热响应特性和光显影特性，降低光敏剂ir820的毒性，而且还能将光敏剂ir820本身的紫外吸收峰位置调整至与近红外激光相匹配的位置(调整至655nm，可以与660nm的近红外激光匹配)，使其具有光动力治疗特性，并且该偶联物在去离子水中具有良好的的溶解性，更意想不到的是，这种特定的修饰接枝方式能够使得该光敏剂光稳定性保持良好。
18、(3)本专利技术实施例中提供的一种包载有蒽醌类药物的基于水包油体系的纳米载药系统具有肿瘤靶向性和ph响应性释药能力。通过对该纳米载药系统进行体内肿瘤靶向性评价，发现其能够更多地富集至肿瘤部位，并显著延长药物在体内的半衰期。此外，通过实验推断蒽醌类药物可能对磷酸戊糖途径生产nadph的抑制，负载蒽醌类药物的纳米粒能够实现与hes-ir820在氧还损伤肿瘤细胞上的协同增效，与未包载蒽醌类药物的纳米粒相比具有更显著的杀伤肿瘤效果。而且该纳米载药系统本身具有良好的生物安全性。
19、(4)本专利技术实施例中提供的纳米载药系统，在660nm激光照射下能够发挥出良好的光动力性能，在体内外均能显著提高光照后目标区域的活性氧水平。通过短时间的激光照射够显著提高疏水性蒽醌类化疗药物的抗肿瘤效果，与pbs组相比，该纳米载药新系统的抑瘤率达86.1％。
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1.一种羟烷基淀粉-光敏剂偶联的两亲性大分子化合物，其特征在于，该大分子化合物为由羟烷基淀粉与光敏剂通过化学键偶联得到；该两亲性大分子化合物中所述羟烷基淀粉作为亲水端，光敏剂作为疏水端；所述光敏剂为疏水性有机花菁类染料分子。
2.如权利要求1所述的大分子化合物，其特征在于，所述疏水性有机花菁类染料分子为IR820、IR780、IR808、IR783和IR825中的一种或多种；所述化学键为酰胺键或酯键。
3.如权利要求1所述的大分子化合物，其特征在于，所述光敏剂为IR820，所述IR820与所述羟烷基淀粉通过酰胺键偶联。
4.一种如权利要求1至3任一项所述的两亲性大分子化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述至少含有一个酰氯和硝基的化合物为对硝基苯基氯甲酸酯。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述含有至少两个氨基的伯胺化合物为1，4-环己烷二胺、1，6-己二胺和1，2-环己二胺中的一种或多种。
7.一种基于如权利要求1至3任一项所述两亲性大分子化
8.如权利要求7所述的纳米载药系统，其特征在于，所述蒽醌类抗肿瘤药物与所述两亲性大分子化合物通过超声乳化法构建成水包油体系的纳米颗粒，其中所述蒽醌类抗肿瘤药物作为油相，所述两亲性大分子化合物作为水相。
9.如权利要求7所述的纳米载药系统，其特征在于，所述蒽醌类抗肿瘤药物包括大黄素甲醚、大黄酸、大黄酚、大黄素和芦荟大黄素中的一种或多种。
10.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包含如权利要求7至9任一项所述的纳米载药系统和药学上可接受的添加剂。
...【技术特征摘要】
1.一种羟烷基淀粉-光敏剂偶联的两亲性大分子化合物，其特征在于，该大分子化合物为由羟烷基淀粉与光敏剂通过化学键偶联得到；该两亲性大分子化合物中所述羟烷基淀粉作为亲水端，光敏剂作为疏水端；所述光敏剂为疏水性有机花菁类染料分子。
2.如权利要求1所述的大分子化合物，其特征在于，所述疏水性有机花菁类染料分子为ir820、ir780、ir808、ir783和ir825中的一种或多种；所述化学键为酰胺键或酯键。
3.如权利要求1所述的大分子化合物，其特征在于，所述光敏剂为ir820，所述ir820与所述羟烷基淀粉通过酰胺键偶联。
4.一种如权利要求1至3任一项所述的两亲性大分子化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述至少含有一个酰氯和硝基的化合物为对硝基苯基氯甲酸酯。
6.如权...
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