【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化学领域，具体而言，涉及一种联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，以及该化合物的药物组合物。所述式ⅰ所示的化合物或药物组合物可以作为单胺基氧化酶b抑制剂，用于治疗或预防由单胺氧化酶b相关的疾病或病症。
技术介绍
1、单胺氧化酶(mao)位于线粒体外膜，主要催化氧化脱氨基反应。mao分为mao-a和mao-b两个亚型，分别由527和520个氨基酸残基组成，有72.6％的氨基酸序列相同。由于其三维空间结构的不同，mao-a和mao-b催化的底物具有一定的选择性。mao-a主要代谢5-羟色胺(5-ht)、去甲肾上腺素(ne)等，mao-b则对苄胺、β-苯乙胺有较高的亲和力，而多巴胺(da)可同时作为mao-a和mao-b的底物。mao在中枢神经系统和外周神经系统中分布广泛，其中mao-a在蓝斑核投射的去甲肾上腺素能神经元中含量较高，mao-b则在中缝核、下丘脑后侧的5-羟色胺能、组胺能神经元含量较高。而在黑质的多巴胺能神经元中主要表达mao-a，mao-b则主要表达于黑质的胶质细胞中，通过定量发现，黑质中mao-b是mao-a的3倍。由于mao两种亚型分布存在组织特异性，故而决定了mao也存在着底物的专一性。人的脑部mao-b活性占比大于80％，因此可认为脑内纹状体da主要由mao-b脱氨基灭活。非选择性mao抑制剂自50年代起就在临床上用于抑郁症治疗，但由于其严重的“奶酪效应”被迫停止使用。非选择性mao抑制剂不仅
2、沙芬酰胺是由意大利newron公司研发的第三代单胺氧化酶抑制剂，与前两代(selegiline，rasagiline)相比，具有高选择性和可逆等特点。沙芬酰胺对mao-b的选择性远大于selegiline和rasagiline，因此在使用过程中可以规避了selegiline和rasagiline由选择性差引起的副作用，并且这种抑制是可逆的，停药8h后即可恢复至正常的生理功能。沙芬酰胺既可抑制mao-b的活性，还可以通过抑制多巴胺的再摄取，增加纹状体多巴胺的含量；还通过阻滞钠离子通道和调节钙离子通道，抑制过量的谷氨酸释放，具有神经保护作用。但由于药代动力学不佳等特点，其起效剂量较大，因此开发高效能、高选择性、可逆抑制的mao-b抑制剂仍是pd领域重要的工作。
3、综上所述，mao-b作为一种重要的酶，在神经递质代谢、疾病发生和治疗中扮演着关键角色。对于更好地理解和应用mao-b的作用，进一步的研究仍然是必要的，这将有助于我们更好地认识和治疗与mao-b相关的疾病。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种未见报道的新型的一种联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物。该类化合物可以作为单胺基氧化酶b(mao-b)抑制剂，该类结构化合物对mao-b具有选择活性，对mao-a几乎没有活性。
2、根据本专利技术的一个方面，本专利技术的一个目的在于提供一种式i所示的联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物：
3、
4、其中，
5、r1选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、磺酰基、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、c1～c6烷氧基、c3～c6环烷氧基；
6、r2选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、磺酰基、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、c1～c6烷氧基、c3～c6环烷氧基；
7、r3选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、磺酰基、c1～c6烷基、卤代c1～c6烷基、c3～c6环烷基、c1～c6烷氧基、卤代c1～c6烷氧基、c3～c6环烷氧基、-c(＝o)oc1～c6烷基、-c(＝o)onh2；
8、r4和r5各自独立地选自氢、卤素、氰基、酰胺基、磺酰基、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、c1～c6烷氧基、c3～c6环烷氧基；
9、n1为选自0至2的整数。
10、n2为选自0至4的整数。
11、n3为选自0至5的整数。
12、优选地，r1选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、磺酰基、c1～c4烷基、c3～c6环烷基、c1～c4烷氧基、c3～c6环烷氧基；
13、优选地，r1选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、磺酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基；
14、优选地，r1选自氢、氘、卤素、氰基、羟基；
15、优选地，r2选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、磺酰基、c1～c4烷基、c3～c6环烷基、c1～c4烷氧基、c3～c6环烷氧基；
16、优选地，r2选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、磺酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基；
17、优选地，r2选自氢、氘、卤素、氰基、羟基；
18、r3选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、磺酰基、c1～c4烷基、卤代c1～c4烷基、c3～c6环烷基、c1～c4烷氧基、卤代c1～c4烷氧基、c3～c6环烷氧基、-c(＝o)oc1～c4烷基、-c(＝o)onh2；
19、优选地，r3选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、氨基、酰胺基、磺酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I所示的联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物：
2.根据权利要求1所述的式I所示的联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的式I所示的联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的式I或式II所示的联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，其选自以下化合物的中：
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的式I或式II所示的联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至4中任意一项所述的式I或式II所示的联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1至4中任意一项所述的式I或式II所示的联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物在制备单胺基氧化酶B抑制剂的药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗或预防与单胺基氧化酶B相关的疾病或病症；
8.一种试剂盒，所述试剂盒包括根据权利要求1至4中任意一项所述的式I或式II所示的联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或根据权利要求6所述的药物组合物以及容器和使用说明书。
9.一种治疗单胺基氧化酶B相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的根据权利要求1至4中任意一项所述的式I或式II所示的联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或根据权利要求6所述的药物组合物。
...【技术特征摘要】
1.一种式i所示的联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物：
2.根据权利要求1所述的式i所示的联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的式i所示的联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的式i或式ii所示的联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，其选自以下化合物的中：
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的式i或式ii所示的联苯四氢吡咯化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物的制备方法，所述制备方法如下进行：
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至4中任意...
【专利技术属性】
技术研发人员：请求不公布姓名，请求不公布姓名，
申请(专利权)人：海南因瑞生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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