五元杂环并吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术公开了五元杂环并吲哚衍生物，其结构式如式

【技术实现步骤摘要】
五元杂环并吲哚衍生物


[0001]本专利技术属于化学制药领域，特别是涉及五元杂环并吲哚衍生物及在制备抗肿瘤药物中的应用
。

技术介绍

[0002]癌症是一项全球健康挑战
。
[0003]自
20
世纪以来，肿瘤治疗历经了3次革命
——
化疗药物的出现
、
靶向药物的发展和免疫治疗的提出
。
[0004]上世纪
40
年代，细胞毒性化疗药物氮芥治疗淋巴瘤
、
甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞性白血病取得疗效，揭开了化疗药物治疗肿瘤的序幕；
50
年代，环磷酰胺
、5
‑
氟尿嘧啶等药物相继用于治疗恶性肿瘤；
70、80
年代，随着顺铂
、
多柔比星等更多化疗药物的出现，将多种抗肿瘤药物联用的方法日渐成熟；
90
年代，喜树碱
、
紫杉醇等天然药物被提取出来
。
细胞毒性化疗药物起效快，是治疗肿瘤的主力军，但其缺乏选择性
、
对体内分裂和增殖比较快的正常细胞有较大毒副作用
。
为了克服化疗因选择性带来的毒性，肿瘤治疗的第二次革命是寻找选择性高
、
毒副作用小的靶向药物
。
[0005]全球第一个分子靶向药物利妥昔单抗推开了精准治疗肿瘤的大门；表皮生长因子受体对非小细胞肺癌的扩散和生长有重要作用，表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼能有效治疗慢性粒细胞白血病，吉非替尼
、
阿法替尼等替尼类药物的研发上市，也说明靶向药物的飞速发展
。
但随着靶向药的临床应用增多，其弊端也日渐显现
——
见效缓慢，且一旦靶点出现突变就会出现耐药
。
开发双靶点或多靶点药物是解决这一问题的策略之一
。
[0006]抗肿瘤药物的第三次革命，也是当前癌症治疗最具潜力的转折点即肿瘤免疫治疗
。1958
年，免疫学家
Frank Macfrlane Burnet
指出免疫监视理论，提出机体在正常情况下出现的肿瘤细胞可以被免疫系统识别清除，但一旦出现免疫逃逸，肿瘤细胞采用不同免疫抑制策略在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存，使人体无法杀伤肿瘤细胞
。
肿瘤免疫治疗正是通过激活免疫系统，阻止肿瘤免疫逃逸，从而杀伤肿瘤
。
[0007]尽管在过去的几十年里，癌症治疗的方法有了重大的发展，但化疗仍然是癌症治疗的主要方法
。
根据作用机制的不同，常用的化疗药物可分为：抗代谢物
、
烷基化剂
、
有丝分裂纺锤体抑制剂
、
拓扑异构酶抑制剂等
。
[0008]杂环化合物是药理活性化合物的重要来源，可通过有机合成获得或从天然产物中分离得到
。
由于杂环化合物除环上至少有一个碳外，还含有一个或多个氮
、
氧
、
硫等杂原子，因此通常可用作氢键供体和受体
。
它们可以通过分子间氢键有效地与生物靶标结合
。
此外，它们可以调节药物分子的脂溶性或提高水溶性，从而产生优异的药物治疗特性
。
在各种杂环化合物中，吲哚因其在药物发现和开发中具有作为特殊骨架的潜力而受到相当大的关注
。
[0009]吲哚是平面双环分子
。
根据
Huckel
规则
(10
个
π
电子
)
具有芳香特性
。
由于
π
电子的
离域化，它很容易发生亲电取代反应
。
此外，由于
N—H
键呈弱酸性，在碱性条件下也能在氮原子上发生亲核取代反应
。
此外，吲哚还广泛存在于一些天然产物
(
生物碱
、
植物
、
微生物激素等
)
中
。
例如，从长春花中分离出来的长春花碱和长春新碱，它们可用作微管蛋白抑制剂
(Ki
分别为
0.178
和
0.085mM)
，用于治疗多种癌症，此外，据报道，一种海洋吲哚衍生物
eudistomin K
可抑制
P
‑
388
肿瘤细胞系
(IC
50
＝
0.01ug/mL)
，它被认为是一种有潜力的抗癌先导化合物
。
[0010]19
世纪中后期，由于
Fischer
吲哚合成法和其他各种吲哚合成方法的出现，吲哚已被视为设计抗癌剂的优选骨架
。
[0011]目前，吲哚化合物已经用于多种抗肿瘤途径，例如：作用于细胞凋亡
(Mcl
‑1抑制剂
)、
细胞内信号转导
(Pim
抑制剂
)、
表观遗传修饰
(HDAC
抑制剂和
SIRT
抑制剂
)、
细胞有丝分裂
(
微管蛋白抑制剂
)
等等
。
[0012]尽管吲哚衍生物具有良好的抗癌作用，但选择性问题一直未能解决
。
例如，大多数
HDAC
抑制剂由：作为
ZBG
的异羟肟酸基团
、
帽基和连接基
(
脂肪族或芳香族
)
组成
。
吲哚骨架通常用作
HDAC
抑制剂设计中的帽基或芳香间隔基
。
为了获得有发展潜力的异构体选择性
HDACs
抑制剂，以避免一些不良副作用
(
如疲劳
、
心脏毒性和血液毒性
)
，有效地优化吲哚骨架
、ZBG
和连接基将是未来的一个重要研究方向
。
[0013]随着药物设计方法和筛选技术的进步，通过对天然产物或合成的先导化合物进行进一步修饰，可以获得更强效和更高选择性的吲哚衍生物作为抗癌药物
。
此外，针对耐药性癌症，吲哚与其他活性部分的联合将是开发具有更高效力的新型抗癌剂的重要途径
。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供五元杂环并吲哚衍生物
。
[0015]本专利技术的第二个目的是提供五元杂环并吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
。
[0016]本专利技术的技术方案概述如下：
[0017]五元杂环并吲哚衍生物，其结构式如式
I
所示：
[0018][0019]其中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
五元杂环并吲哚衍生物，其特征是结构式如式
(I)
所示：其中：
R1为
H
或
...

【专利技术属性】
技术研发人员：尚鲁庆，唐小梅，胡啸，吕行，邓伟龙，田晓满，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：