多晶型药物制造技术

本发明专利技术公开了包含新的利托那韦多晶形结晶的组合物及其制备方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及(2S，3S，5S)-5-(N-(N_((N-甲基_N_ ((2_异丙基_4_噻唑基)甲基) 氨基)羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6_ 二苯基-3-羟 基己烷的新多晶型结晶、其制备方法、作为药物的应用及含有该新多晶型结晶的药物组合 物。本专利技术还涉及非晶型(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基4-((2-异丙基-4-噻唑基)甲 基)氨基)羰基)_L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6_ 二苯 基-3-羟基己烷及其制备方法。
技术介绍
多年来，已经证明，人免疫缺乏病毒(HIV)蛋白酶的抑制剂可用于治疗HIV感 染。一种特别有效的HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基_N_((2-异丙 基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨 基)-1，6- 二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)，其商品名为NORVIR 。利托那韦已知对HIV 蛋白酶、HIV感染、细胞色素P450单加氧酶都具有抑制作用，并对通过细胞色素P450单加 氧酶代谢的化合物的药代动力学具有促进作用。对于抑制HIV感染来说，当单独或与一种 或多种逆转录酶抑制剂和/或一种或多种其他HIV蛋白酶抑制剂联合使用时，利托那韦是 特别有效的。利托那韦及其制备方法公开于US 5，541，206 (1996年7月30日公布)中。该专 利公开了利托那韦的制备方法，该方法生产出被称作I型结晶的利托那韦多晶形结晶。基 本上纯的I型结晶具有粉末X-射线衍射图谱，13C固体状态核磁共振图谱、FT近红外图谱和 FT中红外图谱，这分别清楚地示于附附图说明图1、4、6和8中。图1中所示的基本上纯的I型结晶 的粉末X-射线衍射图谱特征峰的角位置(2 θ )如下3. 33 ° 士 0. 1 °，6. 76 ° 士 0. 1 °，8. 33 ° 士 0. 1 °，14. 61 ° 士 0. 1 °， 16.33° 士0.1°，16. 76° 士0. 1°，17. 03° 士0. 1°，18. 02° 士0. 1°，18. 62° 士0. 1°， 19.47° 士0. 1° .19.86° 士0. 1°，20. 25° 士0. 1°，21. 46° 士0. 1°，23. 46° 士0. 1° 和 24. 36° 士0.1° ·利托那韦的另一种其制备方法公开于US 5，567，832 (1996年10月22日公布)中。 由该专利中公开的方法也制备出I型利托那韦结晶。含有利托那韦或其可药用盐的药物组合物公开于US 5，541，206 (1996年7月30 日公布)、US 5, 484, 801 (1996 年 1 月 I6 日公布)、US 5, 725, 878 (1998 年 3 月 10 日公布) 和 US 5，559，158 (1996 年 9 月 24 日公布)以及 W098/22106 (1998 年 5 月 28 日公开，与 1997 年11月7日提交的序列号为08/966，495的美国专利申请相应)中。利托那韦抑制HIV感染的应用公开于US 5，541，206 (1996年7月30日公 布)中。利托那韦与一种或多种逆转录酶抑制剂联合抑制HIV感染的应用公开于US5，635，523(1997年6月3日公布)中。利托那韦与一种或多种HIV蛋白酶抑制剂联合抑 制HIV感染的应用公开于US 5，674，882(1997年10月7日公布)中。利托那韦抑制细胞 色素P450单加氧酶以及由此加强通过细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学 的应用公开于W097/01349(1997年1月16日公开，与1996年6月26日提交的序列号为 08/687，774的美国专利申请相应)中。目前出人意料地发现，可以将利托那韦制备成被称作II型结晶的新多晶形结晶。本文引用的所有出版物、公布的专利和专利申请均结合在本文中作为参考。附图的简要说明图1是基本上纯的利托那韦I型多晶形结晶的X-射线衍射图谱。图2是基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶的X-射线衍射图谱。图3是基本上纯的非晶形利托那韦的X-射线衍射图谱。图4是基本上纯的利托那韦I型多晶形结晶的400MHz固态13C核磁共振图谱。图5是基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶的400MHz固态13C核磁共振图谱。图6是基本上纯的利托那韦I型多晶形结晶的FT近红外图谱。图7是基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶的FT近红外图谱。图8是基本上纯的利托那韦I型多晶形结晶的FT中红外图谱。图9是基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶的FT中红外图谱。图10是基本上纯的非晶形利托那韦的差示扫描量热分析图。专利技术的公开本专利技术提供了新的、基本上纯的(2S，3S，5S)-5-(N-(N_((N-甲基_N_((2_异丙 基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基) 氨基)-1，6_ 二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)的多晶型结晶。为了进行区分，将该多晶形 结晶指定为利托那韦II型多晶形结晶。基本上纯的II型多晶形结晶具有粉末X-射线衍射图谱，13C固态核磁共振图谱、 FT近红外图谱和FT中红外图谱，这分别清楚地示于附图2、5、7和9中。图2中所示的基本 上纯的II型结晶的粉末X-射线衍射图谱特征峰的2 θ角位置如下8. 67 ° 士 0. 1 °，9. 88 ° 士 0. 1 °，16. 11 ° 士 0. 1 °，16. 70 ° 士 0. 1 °， 17.36° 士0.1°，17. 78° 士0. 1°，18. 40° 士0. 1°，18. 93° 士0. 1°，20. 07° 士0. 1°， 20.65° 士0. 1°，21. 71° 士0. 1° 和 25. 38° 士0. 1° .更优选的是，如图2所示的基本上纯的II型结晶的粉末X-射线衍射图谱特征峰 具有如下2 θ角位置8. 67 °士 0. 1°，9.51O士 0. 1°，9.88 °士 0.1 °，10. 97O士 0. 1 °13. 74°士 0.1°，16.11°士 0.1°，16,.70°士 0. 1°，17.36°士 0.1°,17.78°士 0. 1°18. 40°士 Ο-1°，18.93°士 0.1°，19,.52°士 0. 1°，19.80°士 0.1°,20.07°士 0. 1°20. 65° Ο.1°,21. 49°士 0.1°，21,.71°士 0. 1°，22.23°士 0.1°,25.38°士 0. 1°26. 15° 士0. 1° 和 28. 62° 士0. 1° . 通过将非晶形利托那韦与C1-C3醇反应，可以由非晶形利托那韦制备基本上纯的 利托那韦II型多晶形结晶。反应方法可以是在室温使非晶形化合物在溶剂中饱和、然后 将该混合物放置延长的时间(例如过夜)，或者将非晶形化合物在升高的温度、优选在回流下溶于溶剂中，然后将该溶液冷却至室温并分离出II型结晶。在一个具体实施方法中，通过将非晶形利托那韦在室温制成C1-C3醇的非晶形利 托那韦饱和溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备包含利托那韦的组合物的方法，所述方法包括将利托那韦Ⅱ型结晶溶解在溶剂中，其中所述利托那韦Ⅱ型结晶具有下列粉末Ｘ－射线衍射图谱特征峰２θ值：８．６７°±０．１°，９．８８°±０．１°，１６．１１°±０．１°，１６．７０°±０．１°，１７．３６°±０．１°，１７．７８°±０．１°，１８．４０°±０．１°，１８．９３°±０．１°，２０．０７°±０．１°，２０．６５°±０．１°，２１．７１°±０．１°和２５．３８°±０．１°。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JF保尔，A萨勒基格尔哈德特，BA纳拉雅南，SR彻姆布尔卡，K帕特尔，HO斯皮维克，PE保尔，KA阿伦，
申请(专利权)人：雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]