一种含苯并呋喃结构的喹唑啉衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含苯并呋喃结构的喹唑啉衍生物及其应用，其结构通式如Ⅰ所示

【技术实现步骤摘要】
一种含苯并呋喃结构的喹唑啉衍生物及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种含苯并呋喃结构的喹唑啉衍生物及其应用
。

技术介绍

[0002]肿瘤生长依赖于血管生成，血管生成与肿瘤转移导致死亡之间有着密切的关系，血管生成受许多生长因子的调节
。
在这些生长因子中，血管内皮生长因子
(VEGF)
是目前已知的活性最强
、
特异性最高的血管生长因子之一
。VEGF
是一种高特异性的血管内皮有丝分裂原，通过增加血管通透性，促进肿瘤组织旁血管的形成，对内皮细胞的增殖具有强烈的刺激作用
。
因此，它对肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移扮演者至关重要作用
。VEGF
通过与高亲和力的血管内皮生长因子时候受体
(VEGFR)
结合，从而实现多种生物学功能
。
在肿瘤的生长过程中需要新生血管来供应营养物质和排泄代谢物
。VEGF/VEGFR
所介导的信号级联通路可以调控血管内皮细胞的增殖
、
迁移和存活，引起血管通透性的改变，控制血管的新生
。
当肿瘤细胞分泌的
VEGF
与
VEGFR
结合时，
VEGFR
被自动磷酸化，然后启动下游的血管生成信号通路，引起肿瘤的生长和增殖
。
因此，靶向
VEGF/VEGFR
通路的抑制剂可阻断各种类型肿瘤的肿瘤新生血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移
。
[0003]虽然
VEGFR
抑制剂可提高肿瘤患者的生存率，但此类药物在治疗肿瘤时常常出现原发性或获得性耐药性
。
产生耐药的可能原因是肿瘤通过
VEGF/VEGFR
途径以外的血管生成信号通路发生逃逸
。
与其它抗肿瘤疗法相比，抗血管生成疗法直接靶向的是内皮细胞而不是肿瘤细胞，因此只能暂时阻滞肿瘤组织的生长和转移，而不能彻底杀灭肿瘤
。
将抗血管生成药物与传统细胞毒药物或靶向抗肿瘤药物联用以及设计多靶点药物是解决上述问题的一项策略
。
组蛋白去乙酰化酶
(histone deacetylases,HDAC)
是一类在基因表达调控
、
染色体结构修饰上具有重要作用的蛋白酶
。
组蛋白的去乙酰化使缠绕在组蛋白上的
DNA
更紧密，导致基因转录因子不容易与这些
DNA
接触，最终抑制细胞分化
、
凋亡和肿瘤免疫等有关蛋白的表达，从而引发癌症
。
沉默或抑制
HDAC
对细胞周期
、
细胞生长
、
染色质异构化
、
细胞分化
、
细胞凋亡和血管生成均表现出显著的影响
。
在过去二十年中，
HDAC
已被证明是非常有吸引力的癌症治疗靶点
。
临床研究发现，
VEGFR
抑制剂与
HDAC
抑制剂联合应用的一项临床
I
期实验中，两者联用对患者表现出了良好的治疗效果
(
参考文献
DOI:10.1007/s10637
‑
014
‑
0174
‑
6)。
但多药联合治疗存在副作用大
、
剂量不易控制
、
患者依从性差
、
药代动力学性质复杂以及易产生药物
‑
药物相互作用等问题
。
基于以上分析，设计一类可靶向
VEGFR
和
HDAC
的双靶点小分子抑制剂显示出重要的研究价值和意义
。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供一种含苯并呋喃结构的喹唑啉衍生物化合物，该类化合物可分别对
VEGFR
和
HDAC
表现出显著的抑制活性，可应用于治疗
VEGF/VEGFR
信号通路和
HDAC
介导的相关疾病
。
[0005]本专利技术的技术方案如下：
[0006]一种含苯并呋喃结构的喹唑啉衍生物，其结构通式如
I
所示，
[0007][0008]其中
R1选自甲基
、
乙基和异丙基；
R2选自
R3选自选自其中
n
＝3‑
5。
[0009]优选的，一种含苯并呋喃结构的喹唑啉衍生物选自：
[0010]6‑
((6
‑
((6
‑
(
羟基氨基
)
‑6‑
氧代己基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑
N
，2‑
二甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；
[0011]6‑
((6
‑
((7
‑
(
羟基氨基
)
‑7‑
氧代庚基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑
N
，2‑
二甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；
[0012]6‑
((6
‑
((8
‑
(
羟基氨基
)
‑8‑
氧代辛基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑
N
，2‑
二甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；
[0013]6‑
((6
‑
((4
‑
((2
‑
氨基苯基
)
氨基甲酰基
)
苄基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑
N
，2‑
二甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；
[0014](E)
‑6‑
((6
‑
((4
‑
(3
‑
(
羟基氨基
)
‑3‑
氧代丙
‑1‑
烯
‑1‑
基
)
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种含苯并呋喃结构的喹唑啉衍生物，其结构通式如
I
所示，其中
R1选自甲基
、
乙基和异丙基中的一种；
R2选自
R3选自中的一种，其中
n
＝3‑
5。2.
如权利要求1所述的一种含苯并呋喃结构的喹唑啉衍生物，为下列化合物中的至少一种：6‑
((6
‑
((6
‑
(
羟基氨基
)
‑6‑
氧代己基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑
N
，2‑
二甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；6‑
((6
‑
((7
‑
(
羟基氨基
)
‑7‑
氧代庚基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑
N
，2‑
二甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；6‑
((6
‑
((8
‑
(
羟基氨基
)
‑8‑
氧代辛基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑
N
，2‑
二甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；6‑
((6
‑
((4
‑
((2
‑
氨基苯基
)
氨基甲酰基
)
苄基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑
N
，2‑
二甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；
(E)
‑6‑
((6
‑
((4
‑
(3
‑
(
羟基氨基
)
‑3‑
氧代丙
‑1‑
烯
‑1‑
基
)
苄基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑
N
‑
异丙基
‑2‑
甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；6‑
((6
‑
((6
‑
((2
‑
氨基苯基
)
氨基
)
‑6‑
氧代己基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑
N
，2‑
二甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；6‑
((6
‑
((7
‑
((2
‑
氨基苯基
)
氨基
)
‑7‑
氧代庚基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑
N
，2‑
二甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；6‑
((6
‑
((8
‑
((2
‑
氨基苯基
)
氨基
)
‑8‑
氧代辛基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑
N
，2‑
二甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；6‑
((6
‑
((4
‑
((2
‑
氨基苯基
)
氨基甲酰基
)
苄基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑
N
，2‑
二甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；
(E)
‑6‑
((6
‑
((4
‑
(3
‑
((2
‑
氨基苯基
)
氨基
)
‑3‑
氧代丙
‑1‑
烯
‑1‑
基
)
苄基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑
N
，2‑
二甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；
N
‑
乙基
‑6‑
((6
‑
((6
‑
(
羟基氨基
)
‑6‑
氧代己基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑2‑
甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；
N
‑
乙基
‑6‑
((6
‑
((7
‑
(
羟基氨基
)
‑7‑
氧代庚基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑2‑
甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；
N
‑
乙基
‑6‑
((6
‑
((8
‑
(
羟基氨基
)
‑8‑
氧代辛基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑2‑
甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；
N
‑
乙基
‑6‑
((6
‑
((4
‑
(
羟基氨甲酰基
)
苄基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
基
)
氧基
)
‑2‑
甲基苯并呋喃
‑3‑
甲酰胺；
(E)
‑
N
‑
乙基
‑6‑
((6
‑
((4
‑
(3
‑
(
羟基氨基
)
‑3‑
氧代丙
‑1‑
烯
‑1‑
基
)
苄基
)
氧基
)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑4‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：马俊杰，高雅莉，刘接卿，李飞，邢译丹，陈欣婷，尹晨曦，
申请(专利权)人：福建医科大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：