一种包括针对人制造技术

本发明专利技术涉及一种靶向

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种包括针对人CLDN18.2的抗体的抗体药物偶联物及其用途


[0001]本专利技术涉及一种靶向
claudin18
亚型
2(claudin 18isoform 2
，
CLDN18.2)
的新的抗体
‑
药物偶联物
(antibody
‑
drug conjugate
，
ADC)、
其活性代谢物
、
其制备方法
、
用于治疗和
/
或预防疾病的其用途
、
以及用于生产药剂的其用途，所述药剂用于治疗和
/
或预防疾病，具体为过度增殖和
/
或血管生成疾病，例如癌症，更具体地，涉及一种新的抗体
‑
药物偶联物及包括其的药物组合物，所述抗体
‑
药物偶联物包括与
CLDN18.2
结合的抗体或其抗原结合片段
。

技术介绍

[0002]癌症
(cancer)
是指因身体组织的自主过度生长而异常生长的块引起的疾病，其是各种组织中不受控制的细胞生长结果
。
早期肿瘤可以通过手术和放疗措施去除，转移性肿瘤通常采用化疗药物进行姑息治疗
。
[0003]大多数肠胃外施用的化疗药物由于施用于全身而引起不必要的副作用甚至可能引起毒性这种严重的效果，因此一种新的化疗药物成为研发重点，通过其在肿瘤细胞或紧邻组织中的改进和选择性作用，可以同时提高药效并将毒性
/
副作用降到最低
。
[0004]抗体
‑
药物偶联物
(antibody
‑
drug conjugate
，
ADC)
是一种靶向新技术，其使毒素或药物结合到与抗原结合的抗体后，在胞内释放毒性物质，从而使得癌细胞等凋亡
。
由于其能够对健康细胞提供最小限度的影响，同时将药物准确传递至靶癌细胞，并且仅在特定条件下释放药物，因此其为一种具有比抗体治疗药物本身优异的功效且比现有抗癌药物可大幅降低副作用风险的技术
。
[0005]这种抗体
‑
药物偶联物的基本结构由“抗体
‑
连接子
‑
低分子药物
(
毒素
)”所组成
。
其中，连接子不仅需要简单地起到连接抗体和药物的功能性作用，还需要使抗体
‑
药物偶联物在体内循环过程中稳定到达靶细胞后进入细胞内，从而因抗体
‑
药物解离现象
(
例如，酶水解引起的结果
)
使得药物容易地掉落并对靶癌细胞发挥药效
。
即，根据连接子的稳定性，连接子在抗体
‑
药物偶联物的功效以及系统毒性
(systemic toxicity)
等安全性方面具有非常重要的作用
(Discovery Medicine 2010
，
10(53)
：
329
‑
39).85
‑
8 2018
‑
08
‑
14)。
[0006]本专利技术的专利技术人研发了一种包括自裂解基团
(self
‑
immolative group)
的连接子，所述自裂解基团在血浆中更稳定，在体内循环过程中也稳定，并且通过使药物在癌细胞内容易地释放而发挥药效，专利技术人已对此获得专利
(
韩国注册专利第
1,628,872
号
)。
另一方面，使用单克隆抗体治疗癌症已取得相当大的成功
。
单克隆抗体适用于肿瘤组织和肿瘤细胞的靶向定位
(addressing)。
抗体药物偶联物已成为治疗淋巴瘤和实体癌的强有力的新型治疗选择，并且免疫调节抗体近期也在临床方面取得了相当的成功
。
治疗性抗体的研发基于对癌症血清学
、
蛋白质工程技术及其作用
、
耐药性机制以及免疫系统与癌细胞之间相互作用的深入了解
。
[0007]在人类癌症的细胞表面表达的抗原是指与正常组织相比过度表达或突变以及选择性表达的多种靶标
。
关键问题是为基于抗体的疗法鉴定适当的抗原
。
这种治疗药物介导
抗原或受体功能
(
即，作为刺激剂或拮抗剂的功能
)
的变化，通过
Fc
和
T
细胞激活调节免疫系统，并通过传递与针对特定抗原的抗体结合的特定药物来发挥其功效
。
能够改变抗体药代动力学
(pharmacokinetics)、
作用功能
、
大小和免疫刺激性的分子技术在研发基于新抗体的疗法方面成为关键因素
。
通过针对癌症患者的治疗性抗体的临床试验获得的证据表明，用于选择包括靶抗原和抗体的亲和力和结合性
、
抗体结构的选择以及治疗性接近法
(
信号传递阻断或免疫作用功能
)
的最佳抗体的接近法非常重要
。
[0008]人
claudin18
亚型
2(claudin 18isoform 2
，
CLDN18.2)
全长
(full length)
由
261
个氨基酸组成，其是一种由两个胞外环和四个跨膜结构域组成的跨膜型膜蛋白
。
与一些正常组织中表达的
CLDN18.1
相比，直到胞外环结构域1的氨基酸序列部分不同
。
[0009]CLDN18.2
属于作为紧密连接
(tight junction)
重要组成部分的
claudin
家族
(c laudin family)
，
claudin
蛋白在多种癌症组织中表达，已知是诊断和治疗方式的潜在靶点
。
此外，已知其在肿瘤的形成以及炎症反应中发挥着重要作用，
claudin
蛋白表达的变化会导致紧密连接功能障碍，影响信号传递路径，并在部分上皮癌中具有肿瘤促进作用
。
此外，已知除了在部分胃粘膜的顶端区
(apical region)
表达之外，
CLDN18.2
在原发性和转移性胃癌中特异性表达，并且是与恶性转化有关的癌症特异性抗原，有报告指出其在胰腺癌
、
食管癌
、
卵巢癌和肺癌等中的异位激活
。
[0010]在此技术背景下，本专利技术的专利技术人致力于研发一种抗体，其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其由以下通式
I
表示：
【
通式
1】Ab
‑
[LINKER
‑
(B)
l
]
m
在上式中，
Ab
是
claudin18
亚型
2(CLDN18.2)
抗体或抗原结合片段，其包括重链可变区和轻链可变区，重链可变区包括由
SEQ ID NO
：2所示的氨基酸序列组成的重链
CDR1、
由
SEQ ID NO
：4所示的氨基酸序列组成的重链
CDR2、
以及由
SEQ ID NO
：6所示的氨基酸序列组成的重链
CDR3
，轻链可变区包括由
SEQ ID NO
：9所示的氨基酸序列组成的轻链
CDR1、
由
SEQ ID NO
：
11
所示的氨基酸序列组成的轻链
CDR2、
以及由
SEQ ID NO
：
13
所示的氨基酸序列组成的轻链
CDR3
，
LINKER
是连接子，
B
是活化剂部分，
l
和
m
各自独立地是选自1至
20
的整数，当
l
是大于或等于2的整数时，
B
可以彼此相同或相异
。2.
根据权利要求1所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，重链可变区包括人抗体的重链
FR
，编码所述重链
FR
的基因源自胚系
V
基因
IGHV3
‑
23。3.
根据权利要求2所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，重链
FR
包括由
SEQ ID NO
：1所示的氨基酸序列组成的重链
FR1、
由
SEQ ID NO
：3所示的氨基酸序列组成的重链
FR2、
由
SEQ ID NO
：5所示的氨基酸序列组成的重链
FR3、
由
SEQ ID NO
：7所示的氨基酸序列组成的重链
FR4。4.
根据权利要求1所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，轻链可变区包括人抗体的轻链
FR
，编码所述轻链
FR
的基因源自胚系
V
基因
IGHV3
‑
11
或
IGKV3
‑
15。5.
根据权利要求4所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，轻链
FR
包括由
SEQ ID NO
：8所示的氨基酸序列组成的轻链
FR1
；由
SEQ ID NO
：
10
所示的氨基酸序列组成的轻链
FR2
；由
SEQ ID NO
：
12
所示的氨基酸序列组成的轻链
FR3
；由
SEQ ID NO
：
14
所示的氨基酸序列组成的轻链
FR4
，或由
SEQ ID NO
：
20
所示的氨基酸序列组成的轻链
FR4。6.
根据权利要求1所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，与
CLDN18.2
特异性结合的抗体或抗原结合片段包括：
SEQ ID NO
：
15
所示的氨基酸序列；或由具有与其至少
80
％同源性的氨基酸序列组成的重链可变区；以及
SEQ ID NO
：
16
所示的氨基酸序列；或由具有与其至少
80
％同源性的氨基酸序列组成的轻链可变区
。7.
根据权利要求1所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述抗体或其抗原结合片段是选自由单克隆抗体
、
结构域抗体
、
单链抗体
、Fab
片段
、Fab'
片段
、F(ab')2
片段
、scFab
片段
、Fv
片段
、dsFv
片段
、
单链可变抗体
(scF v)、scFv
‑
Fc
片段
、
单域重链抗体
、
单域轻链抗体
、
抗体变体
、
多聚体抗体
、
微型抗体
、
双抗体
、
双特异性抗体
以及多特异性抗体组成的组中的任一个
。8.
根据权利要求1所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述抗体和活化剂之间的连接子是可切割的
。9.
根据权利要求1所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述偶联物具有以下通式
IIa
的结构：
【
通式
IIa】
在上式中，
Ab
是
CLDN18.2
抗体或抗原结合片段，其包括重链可变区和轻链可变区，
B
’
各自独立地是相同或相异的活化剂，
G
和
G'
各自独立地是葡萄糖醛酸部分或所述
R3是氢或羧基保护基团，所述每个
R4独立地是氢或羟基保护基团；
R1和
R2各自独立地是氢
、C1‑8烷基或
C3‑8环烷基；
W
各自独立地是
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)NR
’‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
SO2NR
’‑
、
‑
P(O)R”NR
’‑
、
‑
SON R
’‑
或
‑
PO2NR
’‑
，所述
C、S
或
P
直接结合到苯环，所述
NR
’
结合到
L
，所述
R
’
和
R”各自独立地是氢
、C1‑8烷基
、C3‑8环烷基
、C1‑8烷氧基
、C1‑8烷硫基
、
单
‑
C1‑8烷氨基或二
‑
C1‑8烷氨基
、C3‑
20
杂芳基或
C6‑
20
芳基；
Z
各自独立地是氢
、C1‑8烷基
、
卤素
、
氰基或硝基；
n
是0至3的整数，当
n
为大于或等于2的整数时每个
Z
可以相同或相异；
L
各自独立地是以下
A)
或
B)
中的任一个：
A)C1‑
50
亚烷基或1‑
50
个原子的杂亚烷基，并且满足以下至少一项：
(i)L
包括一个或多个不饱和键；
(ii)
被
L
中的两个原子与取代体相同的二价取代体所取代，其完成杂亚芳基；
(iii)L
是1至
50
个原子的杂亚烷基；
(iv)
所述亚烷基进一步被一个或多个
C1‑
20
烷基取代；
B)
包括至少一个以下通式
III
的异戊二烯衍生物单元，其可以被类异戊二烯转移酶识别：
【
通式Ⅲ】m
是选自1至
20
的整数
。10.
一种偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其由以下通式
IIa
表示：
【
通式
IIa】
在上式中，
Ab
是与
claudin18
亚型
2(CLDN18.2)
特异性结合的抗体或抗原结合片段，
G
各自独立地是葡萄糖醛酸部分或所述
R3是氢或羧基保护基团，所述每个
R4独立地是氢或羟基保护基团；
R1和
R2各自独立地是氢
、C1‑8烷基或
C3‑8环烷基；
W
各自独立地是
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)NR
’‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
SO2NR
’‑
、
‑
P(O)R”NR
’‑
、
‑
SON R
’‑
或
‑
PO2NR
’‑
，所述
C、S
或
P
直接结合到苯环，所述
NR
’
结合到
L
，所述
R
’
和
R”各自独立地是氢
、C1‑8烷基
、C3‑8环烷基
、C1‑8烷氧基
、C1‑8烷硫基
、
单
‑
C1‑8烷氨基或二
‑
C1‑8烷氨基
、C3‑
20
杂芳基或
C6‑
20
芳基；
Z
各自独立地是氢
、C1‑8烷基
、
卤素
、
氰基或硝基；
n
为0至3的整数；
L
各自独立地是以下
A)
或
B)
中的任一个：
A)C1‑
50
亚烷基或1‑
50
个原子的杂亚烷基，并且满足以下至少一项：
(i)L
包括一个或多个不饱和键；
(ii)
被
L
中的两个原子与取代体相同的二价取代体所取代，其完成杂亚芳基；
(iii)L
是1至
50
个原子的杂亚烷基；或者
(iv)
所述亚烷基被一个或多个
C1‑
20
烷基取代；
B)
包括至少一个以下通式
III
的异戊二烯衍生物单元，其可以被类异戊二烯转移酶识别：
【
通式Ⅲ】B
’
是活化剂，
Ab
结合到以波纹表示的部分；
l
和
m
各自独立地是选自1至
20
的整数，当
l
大于或等于2时，每个活化剂可以相同或相异
。11.
根据权利要求9或
10
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，
所述
G
各自独立地是
R3是氢或羧基保护基团，所述每个
R4独立地是氢或羟基保护基团
。12.
根据权利要求9或
10
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述
R1和
R2均为氢；
n
为0；所述
W
各自独立地是
‑
C(O)NR
’‑
，所述
C
直接结合到苯环，所述
R
’
为氢
、C1‑8烷基
、C3‑8环烷基
、C1‑8烷氧基
、C1‑8烷硫基
、
单
‑
C1‑8烷氨基或二
‑
C1‑8烷氨基
、C3‑
20
杂芳基或
C6‑
20
芳基，
NR
’
结合到
L。13.
根据权利要求9或
10
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述
L
是含氮的1‑5个原子的杂亚烷基，所述连接子包括亲水性氨基酸的两个或多个原子，所述氮与亲水性氨基酸的羰基形成肽键
。14.
根据权利要求9或
10
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述
L
通过硫醚键与抗体共价键合，所述硫醚键包括抗体的半胱氨酸的硫原子
。15.
根据权利要求
14
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述抗体在抗体的
C
末端包括可被类异戊二烯转移酶识别的氨基酸基序，所述硫醚键包括所述氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子
。16.
根据权利要求
15
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述氨基酸基序是
CYYX
序列，
C
为半胱氨酸，
Y
为脂肪族氨基酸，
X
为选自由谷氨酰胺
、
谷氨酸
、
丝氨酸
、
半胱氨酸
、
甲硫氨酸
、
丙氨酸以及亮氨酸组成的组中的任一个；以及所述硫醚键包括所述氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子
。17.
根据权利要求
15
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述氨基酸基序为
CYYX
序列，
Y
为选自由丙氨酸
、
异亮氨酸
、
亮氨酸
、
甲硫氨酸以及缬氨酸组成的组中的任一个；或者
CVIM
或
CVLL
序列
。18.
根据权利要求
15
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，在氨基酸基序之前的1至
20
个氨基酸中的至少一个是甘氨酸
。19.
根据权利要求9或
10
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述
L
在
C
末端包括氨基酸序列
GGGGGGGCVIM。20.
根据权利要求9或
10
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述
L
为含肟的3至
50
个原子的杂亚烷基，所述肟的氧原子在与
W
连接的
L
的侧面，所述肟的碳原子在与
Ab
连接的
L
的侧面；或者所述肟的碳原子在与
W
连接的
L
的侧面，
所述肟的氧原子在与
Ab
连接的
L
的侧面
。21.
根据权利要求9或
10
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述
L
包括肟，一个或多个异戊二烯基单元使肟与
Ab
共价键合
。22.
根据权利要求9或
10
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述
L
进一步包括由通式
VIII
或通式
IX
表示的第二单元：
【
通式
VIII】
‑
(CH2)
r
(V(CH2)
p
)
q
‑
【
通式
IX】
‑
(CH2CH2X)
w
‑
所述
V
为单键
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、NR
21
‑
、
‑
C(O)NR
22
‑
、
‑
NR
23
C(O)
‑
、
‑
NR
24
SO2‑
或
‑
SO2NR
25
‑
；
X
是
‑
O
‑
、C1‑8亚烷基或
‑
NR
21
‑
；
R
21
至
R
25
各自独立地是氢
、C1‑6烷基
、C1‑6烷基
C6‑
20
芳基或
C1‑6烷基
C3‑
20
杂芳基；
r
为0至
10
的整数；
p
为0至
10
的整数；
q
为1至
20
的整数；以及
w
为1至
20
的整数
。23.
根据权利要求
22
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述
q
为1至
10
的整数；
r
和
p
各自为1或2；
V
为
‑
O
‑
。24.
根据权利要求
22
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述
X
为
‑
O
‑
；
w
为1至
10
的整数
。25.
根据权利要求
21
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述
L
包括由表示的至少一个聚乙二醇单元
。26.
根据权利要求
21
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述
L
包括肟，至少一个聚乙二醇单元使肟与活化剂共价键合
。27.
根据权利要求9或
10
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述
L
进一步包括第三单元，所述第三单元通过炔烃与叠氮化物之间的反应
、
或者醛基或酮基与肼或羟胺之间的反应形成
。28.
根据权利要求9或
10
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述
L
进一步包括由以下通式
IVa、IVb、IVc、IVd、
或
IVe
表示的
L
或第三单元：
【
通式Ⅳa】
【
通式Ⅳb】【
通式Ⅳc】【
通式Ⅳd】【
通式Ⅳe】
在上式中，所述
L1和
L2各自独立地是单键或
C1‑
30
的亚烷基；
R
11
是氢或
C1‑
10
的烷基
。29.
根据权利要求
28
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述
L1和
L2各自独立地是单键；或
C
11
的亚烷基；或
C
12
的亚烷基
。30.
根据权利要求9或
10
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，类异戊二烯转移酶是法尼基蛋白转移酶
(FTase)
或香叶基香叶基转移酶
(GGTas e)。31.
根据权利要求9或
10
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述
L
包括与
Ab
共价键合的一个或多个支化连接子，
i)
每个支化连接子包括第五单元，所述第五单元通过第一连接子
(PL)
与
Ab
共价键合；
ii)
每个支化连接子包括第一分支
(B1)
，在所述第一分支中，第一活化剂通过第二连接子
(SL)
和切割基团
(CG)
来与第五单元共价键合；以及
iii)
每个支化连接子包括：
a)
第二分支
(B2)
，在所述第二分支中，第二活化剂通过第二连接子
(SL)
和切割基团
(CG)
来与第五单元共价键合；或者
b)
第二分支
(B2)
，在所述第二分支中，聚乙二醇部分与第五单元共价键合，所述每个切割基团被水解，以从偶联物释放活化剂
。32.
根据权利要求
31
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，
所述第五单元为所述第五单元为所述
L2、L3、
以及
L4各自独立地是键或
‑
C
n
H
2n
‑
，所述
n
为1至
30
的整数，所述
G1、G2以及
G3各自独立地是键
、、
所述
R
30
是氢或
C1‑
30
烷基；所述
R
40
是氢或
L5‑
COOR6；所述
L5是键或
‑
C
n'
H
2n'
‑
，其中
n
’
是1至
10
的整数，
R6是氢或
C1‑
30
烷基
。33.
根据权利要求
31
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述切割基团在靶细胞内可切割；或者可释放一个或多个活化剂
。34.
根据权利要求
33
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，偶联物包括
Ab
；包括与
Ab
共价键合的
1、2、3、4
个或更多个支化连接子，每个支化连接子与一个或两个或更多个活化剂结合；其中，活化剂各自相同或相异
。35.
根据权利要求
32
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，每个支化连接子包括第五单元，每个活化剂通过第二连接子与第五单元结合，所述第五单元通过第一连接子与抗体结合
。36.
根据权利要求
35
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述第五单元是酰胺，第一连接子包括酰胺的羰基；或者是赖氨酸单元
。37.
根据权利要求
33
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，其包括以下结构式：
所述
B
和
B'
表示可能相同或相异的活化剂；
n1
至
n3
各自独立地表示0至
30
的整数；
AA
表示氨基酸基团
。38.
一种偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其包括
[LINKER
‑
B]
结构，并且由以下结构式表示：以下结构式表示：所述
B'
和
B”表示可能相同或相异的活化剂；
m
和
n
各自独立地表示0至
30
的整数
。39.
根据权利要求9或
10
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述活化剂是化疗剂或毒素
。40.
根据权利要求9或
10
所述的偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述活化剂是免疫调节化合物
、
抗癌剂
、
抗病毒剂
、
抗菌剂
、
抗真菌剂
、
抗寄生虫剂或其组合
。41.
根据权利要求9或
10
所述的抗体偶联物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述活化剂是选自以下的任一种：
(a)
埃罗替尼
、
硼替佐米
、
氟维司群
、
舒癌特
、
来曲唑
、
甲磺酸伊马替尼
、PTK787/ZK 222584、
奥沙利铂
、5
‑
氟尿嘧啶
、
甲酰四氢叶酸
、
雷帕霉素
、
拉帕替尼
、
洛那法尼
、
索拉非尼
、
吉非替尼
、AG1478、AG1571、
噻替派
、
环磷酰胺
、
白消安
、
英丙舒凡
、
哌泊舒凡
、
苯唑多巴
、
卡波醌
、
米特多巴
、
尤利多巴
、
乙烯亚胺
、
蜜胺
、
三亚乙基蜜胺
、
三亚乙基磷酰胺
、
三亚乙基硫代磷酰胺
、
三羟甲基蜜胺
、
布拉他辛
、
布拉他辛酮
、
喜树碱
、
托泊替康
、
藓虫素
、
卡利他汀
、CC
‑
1065、
阿多来新
、
卡折来新
、
比折来新
、
念珠藻环肽
1、
念珠藻环肽
8、
多拉司他汀
、
多卡霉素
、KW
‑
2189、CB1
‑
TM1、
艾榴塞洛素
、
盘克斯他汀
、
沙考地汀
、
海绵毒素
、
苯丁酸氮芥
、
萘氮芥
、
氯磷酰胺
、
雌莫司汀
、
异环磷酰胺<...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴昌植，宋昊永，张太翼，郑哲雄，郑明晋，
申请(专利权)人：诺纳生物苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：