杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及杂环化合物

【技术实现步骤摘要】
杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
[0001]本申请是
2020
年2月
11
日提交的
、
专利技术名称为“杂环化合物
、
包含其的药物组合物及其制备方法和用途”的申请号为
202080009954.2
的中国专利申请的分案申请
。


[0002]本专利技术涉及新的杂环化合物
、
包含其的药物组合物
、
其制备方法及其用于预防或治疗与
RET(Rearranged during transfection)
活性相关的疾病或病况
。

技术介绍

[0003]蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶
。
通过介导细胞信号传导过程，蛋白质磷酸化调控细胞的生理活动，例如细胞的存活
、
增殖
、
分化
、
凋亡与代谢等
。
蛋白激酶的功能失调与很多疾病密切相关，包括肿瘤
、
自身免疫病
、<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
药物组合物，其包含预防或治疗有效量的化合物，所述化合物的立体异构体
、
互变异构体或其混合物，所述化合物的
N
‑
氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐
、
共晶
、
多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物
、
代谢物或前药；任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体；所述化合物具有式
I
的结构：其中：环
A
选自
C6‑
10
芳环和5‑6元杂芳环；环
B
选自
C3‑8环烷基和4‑
11
元杂环基；
X1选自
CH
和
N
；
R1选自
H、
卤素
、
羟基
、
氰基
、C1‑6烷基
、C1‑6杂烷基
(
例如
C1‑6烷氧基
)、C3‑8环烷基
、4
‑
10
元杂环基和
‑
NR
20a
R
20b
，所述烷基
、
杂烷基
(
例如烷氧基
)、
环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷氧基和
C1‑4杂烷基
(
例如
C1‑4烷氧基
)
；
R2选自
C1‑6烷基
、C1‑6杂烷基
、C3‑8环烷基
、4
‑
10
元杂环基
、5
‑
10
元杂芳基和
‑
C(
＝
O)R
21
，所述烷基
、
杂烷基
、
环烷基
、
杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4杂烷基和
C3‑6环烷基；
R3和
R4不存在或者在每次出现时各自独立地选自羟基
、
卤素
、CN、C1‑6烷基
、C1‑6杂烷基
(
例如
C1‑6烷氧基
)
和
C3‑6环烷基，所述烷基
、
杂烷基
(
例如烷氧基
)
和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素
、CN、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4烷氧基和
C1‑4卤代烷氧基；当
m
大于1时，两个
R3任选地与其所连接的原子一起形成
C3‑6环烷基或4‑
10
元杂环基；和
/
或当
n
大于1时，两个
R4任选地与其所连接的原子一起形成
C3‑6环烷基或4‑
10
元杂环基；
L
选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
N
＝
CR
21
‑
、
‑
N(R
23a
)
‑
C(O)
‑
、C1‑6亚烷基
、C1‑6亚杂烷基
、C2‑6亚烯基
、C2‑6亚炔基
、、
所述亚烷基
、
亚杂烷基
、
亚烯基和亚炔基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、C1‑6羟烷基
、C1‑6卤代烷氧基
、C1‑6杂烷基
(
例如
C1‑6烷氧基
)
和
C3‑8环烷基；或者
L
为
‑
N(R
23a
)
‑
；
R5选自羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑6烷基
、C1‑6杂烷基
(
例如
C1‑6烷氧基
)、C2‑6烯基
、C2‑6炔基
、C3‑8环烷基
、C3‑8环烷氧基
、4
‑
10
元杂环基
、C6‑
12
芳基
、5
‑
10
元杂芳基
、
‑
NR
20a
R
20b
、
‑
OR
21
、
‑
SR
21
、
‑
S(
＝
O)R
22
、
‑
S(
＝
O)2R
22
、
‑
S(
＝
O)NR
20a
R
20b
、
‑
S(
＝
O)2NR
20a
R
20b
、
‑
NR
20a
S(
＝
O)R
20b
、
‑
NR
20a
S(
＝
O)2R
20b
、
‑
C(
＝
O)R
21
、
‑
C(
＝
O)NR
23a
R
23b
、
‑
NR
23a
C(
＝
O)R
23b
、
‑
OC(
＝
O)NR
23a
R
23b
和
‑
NR
24a
C(
＝
O)NR
25a
R
25b
，所述烷基
、
杂烷基
(
例如烷氧基
)、
烯基
、
炔基
、
环烷基
、
环烷氧基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4杂烷基
(
例如
C1‑4烷氧基
)、C2‑6烯基
、C2‑6炔基
、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷氧基
、4
‑
10
元杂环基
、C6‑
12
芳基
、5
‑
10
元杂芳基
、
‑
NR
30a
R
30b
、
‑
OR
31
、
‑
SR
31
、
‑
S(
＝
O)R
32
、
‑
S(
＝
O)2R
32
、
‑
S(
＝
O)NR
30a
R
30b
、
‑
S(
＝
O)2NR
30a
R
30b
、
‑
NR
30a
S(
＝
O)R
30b
、
‑
NR
30a
S(
＝
O)2R
30b
、
‑
C(
＝
O)R
31
、
‑
C(
＝
O)NR
33a
R
33b
、
‑
NR
33a
C(
＝
O)R
33b
、
‑
OC(
＝
O)NR
33a
R
33b
和
‑
NR
34a
C(
＝
O)NR
35a
R
35b
，其中所述环烷基
、
环烷氧基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4杂烷基
(
例如
C1‑4烷氧基
)、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷氧基和4‑
10
元杂环基；
R
20a
、R
20b
、R
23a
、R
23b
、R
23c
、R
24a
、R
25a
和
R
25b
各自独立地选自
H、OH、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基和
C3‑8环烷基；或者
R
20a
与
R
20b
、R
23a
与
R
23b
或
R
25a
与
R
25b
连同其所连接的原子一起形成3‑8元环烷基或杂环基，所述烷基
、
烷氧基
、
环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：
OH、CN、
卤素
、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4烷氧基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷基和
C1‑4卤代烷氧基；
R
30a
、R
30b
、R
33a
、R
33b
、R
34a
、R
35a
和
R
35b
各自独立地选自
H、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、C1‑6羟烷基
、C1‑6烷氧基和
C1‑6卤代烷氧基；
R
21
、R
22
、R
31
和
R
32
各自独立地选自
C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C3‑8环烷基
、4
‑
10
元杂环基
、C6‑
12
芳基和5‑
10
元杂芳基，所述烷基
、
烷氧基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：
OH、
卤素
、CN、C1‑4烷基
、C1‑4烷氧基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C3‑6环烷基和4‑
10
元杂环基；
m
为
0、1、2、3
或4，优选为0；
n
为
0、1、2、3
或4，优选为
0、1
或2；
t
为
0、1、2、3
或4，优选为0或1；且
u
为
0、1、2、3
或4，优选为0或1；条件是，当环
B
为哌嗪环且
X1为
CH
时，
R2不是4‑
CF3‑
吡啶
‑2‑
基或4‑
CN
‑
吡啶
‑2‑
基
。2.
权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体
、
互变异构体或其混合物，所述化合物的
N
‑
氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐
、
共晶
、
多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物
、
代谢物或前药
、
或药物组合物在制备用于预防或治疗与
RET
活性相关的疾病或病况的药物中的用途
。3.
如权利要求2所述的用途，所述与
RET
活性相关的疾病或病况为癌症或肿瘤，或肠易激综合征
。
4.
如权利要求3所述的用途，所述癌症或肿瘤为肺癌
、
乳腺癌
、
头颈癌
、
直肠癌
、
肝癌
、
淋巴瘤
、
甲状腺癌
、
结肠癌
、
多发性骨髓瘤
、
黑色素瘤
、
胶质瘤
、
脑瘤或肉瘤
。5.
如权利要求3所述的用途，所述癌症或肿瘤为非小细胞肺癌
、
乳腺癌
、
头颈癌
、
直肠癌
、
肝癌
、
淋巴瘤
、
甲状腺髓样癌
、
乳头状甲状腺癌
、
结肠癌
、
多发性骨髓瘤
、
黑色素瘤
、
胶质瘤
、
脑瘤或肉瘤
。6.
化合物，所述化合物的立体异构体
、
互变异构体或其混合物，所述化合物的
N
‑
氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐
、
共晶
、
多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物
、
代谢物或前药，其中所述化合物具有式
I
的结构：其中：环
A
选自
C6‑
10
芳环和5‑6元杂芳环；环
B
选自
C3‑8环烷基和4‑
11
元杂环基；
X1选自
CH
和
N
；
R1选自
H、
卤素
、
羟基
、
氰基
、C1‑6烷基
、C1‑6杂烷基
(
例如
C1‑6烷氧基
)、C3‑8环烷基
、4
‑
10
元杂环基和
‑
NR
20a
R
20b
，所述烷基
、
杂烷基
(
例如烷氧基
)、
环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷氧基和
C1‑4杂烷基
(
例如
C1‑4烷氧基
)
；
R2选自
C1‑6烷基
、C1‑6杂烷基
、C3‑8环烷基
、4
‑
10
元杂环基
、5
‑
10
元杂芳基和
‑
C(
＝
O)R
21
，所述烷基
、
杂烷基
、
环烷基
、
杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4杂烷基和
C3‑6环烷基；
R3和
R4不存在或者在每次出现时各自独立地选自羟基
、
卤素
、CN、C1‑6烷基
、C1‑6杂烷基
(
例如
C1‑6烷氧基
)
和
C3‑6环烷基，所述烷基
、
杂烷基
(
例如烷氧基
)
和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素
、CN、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4烷氧基和
C1‑4卤代烷氧基；当
m
大于1时，两个
R3任选地与其所连接的原子一起形成
C3‑6环烷基或4‑
10
元杂环基；和
/
或当
n
大于1时，两个
R4任选地与其所连接的原子一起形成
C3‑6环烷基或4‑
10
元杂环基；
L
选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
N
＝
CR
21
‑
、
‑
N(R
23a
)
‑
C(O)
‑
、C1‑6亚烷基
、C1‑6亚杂烷基
、C2‑6亚烯基
、C2‑6亚炔基
、
所述亚烷基
、
亚杂烷基
、
亚烯基和亚炔基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、C1‑6羟烷基
、C1‑6卤代烷氧基
、C1‑6杂烷基
(
例如
C1‑6烷氧基
)
和
C3‑8环烷基；或者
L
为
‑
N(R
23a
)
‑
；
R5选自羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑6杂烷基
(
例如
C1‑6烷氧基
)、C2‑6烯基
、C2‑6炔基
、C3‑8环烷氧基
、C6‑
12
芳基
、5
‑
10
元杂芳基
、
‑
SR
21
、
‑
S(
＝
O)R
22
、
‑
S(
＝
O)NR
20a
R
20b
、
‑
S(
＝
O)2NR
20a
R
20b
、
‑
NR
20a
S(
＝
O)R
20b
、
‑
NR
20a
S(
＝
O)2R
20b
、
‑
C(
＝
O)R
21
、
‑
C(
＝
O)NR
23a
R
23b
、
‑
NR
23a
C(
＝
O)R
23b
、
‑
OC(
＝
O)NR
23a
R
23b
和
‑
NR
24a
C(
＝
O)NR
25a
R
25b
，所述烷基
、
杂烷基
(
例如烷氧基
)、
烯基
、
炔基
、
环烷基
、
环烷氧基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4杂烷基
(
例如
C1‑4烷氧基
)、C2‑6烯基
、C2‑6炔基
、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷氧基
、4
‑
10
元杂环基
、C6‑
12
芳基
、5
‑
10
元杂芳基
、
‑
NR
30a
R
30b
、
‑
OR
31
、
‑
SR
31
、
‑
S(
＝
O)R
32
、
‑
S(
＝
O)2R
32
、
‑
S(
＝
O)NR
30a
R
30b
、
‑
S(
＝
O)2NR
30a
R
30b
、
‑
NR
30a
S(
＝
O)R
30b
、
‑
NR
30a
S(
＝
O)2R
30b
、
‑
C(
＝
O)R
31
、
‑
C(
＝
O)NR
33a
R
33b
、
‑
NR
33a
C(
＝
O)R
33b
、
‑
OC(
＝
O)NR
33a
R
33b
和
‑
NR
34a
C(
＝
O)NR
35a
R
35b
，其中所述环烷基
、
环烷氧基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4杂烷基
(
例如
C1‑4烷氧基
)、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷氧基和4‑
10
元杂环基；
R
20a
、R
20b
、R
23a
、R
23b
、R
23c
、R
24a
、R
25a
和
R
25b
各自独立地选自
H、OH、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基和
C3‑8环烷基；或者
R
20a
与
R
20b
、R
23a
与
R
23b
或
R
25a
与
R
25b
连同其所连接的原子一起形成3‑8元环烷基或杂环基，所述烷基
、
烷氧基
、
环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：
OH、CN、
卤素
、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4烷氧基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷基和
C1‑4卤代烷氧基；
R
30a
、R
30b
、R
33a
、R
33b
、R
34a
、R
35a
和
R
35b
各自独立地选自
H、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、C1‑6羟烷基
、C1‑6烷氧基和
C1‑6卤代烷氧基；
R
21
、R
22
、R
31
和
R
32
各自独立地选自
C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C3‑8环烷基
、4
‑
10
元杂环基
、C6‑
12
芳基和5‑
10
元杂芳基，所述烷基
、
烷氧基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：
OH、
卤素
、CN、C1‑4烷基
、C1‑4烷氧基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C3‑6环烷基和4‑
10
元杂环基；
m
为
0、1、2、3
或4，优选为0；
n
为
0、1、2、3
或4，优选为
0、1
或2；
t
为
0、1、2、3
或4，优选为0或1；且
u
为
0、1、2、3
或4，优选为0或1；条件是，当环
B
为哌嗪环且
X1为
CH
时，
R2不是4‑
CF3‑
吡啶
‑2‑
基或4‑
CN
‑
吡啶
‑2‑
基
。7.
权利要求6所述的化合物，所述化合物的立体异构体
、
互变异构体或其混合物，所述化合物的
N
‑
氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐
、
共晶
、
多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物
、
代谢物或前药，其中：
R1选自
H、
卤素
、
羟基
、
氰基
、C1‑4烷基
、C1‑4杂烷基
(
例如
C1‑4烷氧基
)、C3‑6环烷基和4‑
10
元杂环基，所述烷基
、
杂烷基
(
例如烷氧基
)、
环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷氧基和
C1‑4杂烷基
(
例如
C1‑4烷氧基
)
；优选地，
R1选自
C1‑4烷基
、5
元含氮杂环基和
C1‑4杂烷基
(
例如
C1‑4烷氧基
)
，所述烷基
、
杂环基和杂烷基
(
例如烷氧基
)
各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、C1‑3烷基
、C1‑3卤代烷基
、C1‑3羟烷基
、C1‑3卤代烷氧基和
C1‑3杂烷基
(
例如
C1‑3烷氧基
)
；更优选地，
R1选自
C1‑3烷基
(
例如甲基
)、
吡咯烷基
(
例如吡咯烷
‑1‑
基
)
和
C1‑3烷氧基
(
例如乙氧基
)
；和
/
或
R2选自
C1‑4烷基
、C1‑4杂烷基
、C3‑6环烷基
、4
‑6元杂环基
、5
‑6元杂芳基和
‑
C(
＝
O)R
21
，所述烷基
、
杂烷基
、
环烷基
、
杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4杂烷基和
C3‑6环烷基；优选地，
R2选自
C1‑3烷基
、5
‑6元杂芳基和
‑
C(
＝
O)CH3，所述烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、C1‑3烷基
、C1‑3卤代烷基
、C1‑3羟烷基
、C1‑3卤代烷氧基
、C1‑3杂烷基和
C3‑6环烷基；更优选地，
R2选自
C1‑3烷基
(
例如甲基
)、
‑
C(
＝
O)CH3、
噻吩基
、
吡咯基
、
吡唑基
、
咪唑基
、
噻唑基
、
噻二唑基
、
异噻唑基
、
噁唑基
、
噁二唑基
、
异噁唑基和吡啶基，所述烷基
、
噻吩基
、
吡咯基
、
吡唑基
、
咪唑基
、
噻唑基
、
噻二唑基
、
异噻唑基
、
噁唑基
、
噁二唑基
、
异噁唑基和吡啶基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、C1‑3烷基
(
例如甲基
)、C1‑3卤代烷基
、C1‑3卤代烷氧基
、C1‑3杂烷基
(
例如
C1‑3烷氧基
)
和
C3‑6环烷基；进一步优选地，
R2为甲基取代的吡唑基
(
例如5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基或1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基
)、
环丙基取代的吡唑基
(
例如5‑
环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基
)
或
‑
C(O)CH3。8.
权利要求6所述的化合物，所述化合物的立体异构体
、
互变异构体或其混合物，所述化合物的
N
‑
氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐
、
共晶
、
多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物
、
代谢物或前药，其中：环
A
为苯环或5‑6元杂芳环；优选地，环
A
为苯环
、
噻唑环
、
吡啶环
、
吡嗪环或嘧啶环；更优选地，环
A
为其通过
*
标记的位置与
X1所在环连接，并且通过
**
标记的位置与环
B
连接；和
/
或环
B
为
C3‑6环烷基或5‑7元杂环基；优选地，环
B
为哌啶环
、
哌嗪环
、
氮杂环庚烷桥环或二氮杂环庚烷桥环；
更优选地，环
B
为其通过
*
标记的位置与环
A
连接，并且通过
**
标记的位置与
L
连接；和
/
或
X1为
CH
或
N
，优选为
N。9.
权利要求6至8中任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体
、
互变异构体或其混合物，所述化合物的
N
‑
氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐
、
共晶
、
多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物
、
代谢物或前药，其中：
R3和
R4不存在或者在每次出现时独立地选自羟基
、
卤素
、CN、C1‑4烷基和
C1‑4烷氧基，所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素
、CN、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4烷氧基和
C1‑4卤代烷氧基；当
m
大于1时，两个
R3任选地与其所连接的原子一起形成
C3‑6环烷基或4‑
10
元杂环基；和
/
或当
n
大于1时，两个
R4任选地与其所连接的原子一起形成
C3‑6环烷基或4‑
10
元杂环基；优选地，
R3和
R4不存在或者在每次出现时独立地选自羟基
、
卤素
、CN、C1‑3烷基和
C1‑3烷氧基，所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素
、CN
和
C1‑3烷基；当
m
大于1时，两个
R3任选地与其所连接的原子一起形成
C3‑6环烷基或4‑
10
元杂环基；和
/
或当
n
大于1时，两个
R4任选地与其所连接的原子一起形成
C3‑6环烷基或4‑
10
元杂环基；更优选地，
R3和
R4不存在或者在每次出现时独立地选自：
F、Cl、CN、OH、C1‑3烷基和
C1‑3烷氧基；进一步优选地，
R3和
R4不存在
。10.
权利要求6至9中任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体
、
互变异构体或其混合物，所述化合物的
N
‑
氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐
、
共晶
、
多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物
、
代谢物或前药，其中：
R5选自羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4杂烷基
(
例如
C1‑4烷氧基
)、C2‑6烯基
、C2‑6炔基
、C3‑6环烷氧基
、C6‑
12
芳基
、5
‑
10
元杂芳基
、
‑
SR
21
、
‑
S(
＝
O)R
22
、
‑
S(
＝
O)NR
20a
R
20b
、
‑
S(
＝
O)2NR
20a
R
20b
、
‑
NR
20a
S(
＝
O)R
20b
、
‑
NR
20a
S(
＝
O)2R
20b
、
‑
C(
＝
O)R
21
、
‑
C(
＝
O)NR
23a
R
23b
、
‑
NR
23a
C(
＝
O)R
23b
、
‑
OC(
＝
O)NR
23a
R
23b
和
‑
NR
24a
C(
＝
O)NR
25a
R
25b
，所述烷基
、
杂烷基
(
例如烷氧基
)、
烯基
、
炔基
、
环烷氧基
、
芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4杂烷基
(
例如
C1‑4烷氧基
)、C2‑6烯基
、C2‑6炔基
、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷氧基
、4
‑
10
元杂环基
、C6‑
12
芳基
、5
‑
10
元杂芳基
、
‑
NR
30a
R
30b
、
‑
OR
31
、
‑
SR
31
、
‑
S(
＝
O)R
32
、
‑
S(
＝
O)2R
32
、
‑
S(
＝
O)NR
30a
R
30b
、
‑
S(
＝
O)2NR
30a
R
30b
、
‑
NR
30a
S(
＝
O)R
30b
、
‑
NR
30a
S(
＝
O)2R
30b
、
‑
C(
＝
O)R
31
、
‑
C(
＝
O)NR
33a
R
33b
、
‑
NR
33a
C(
＝
O)R
33b
、
‑
OC(
＝
O)NR
33a
R
33b
和
‑
NR
34a
C(
＝
O)NR
35a
R
35b
，其中所述环烷基
、
环烷氧基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4杂烷基
(
例如
C1‑4烷氧基
)、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷氧基和4‑
10
元杂环基；优选地，
R5选自
C6‑
12
芳基和5‑
10
元杂芳基，所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4杂烷基
(
例如
C1‑4烷氧基
)、C2‑6烯基
、C2‑6炔基
、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷氧基
、4
‑
10
元杂
环基
、C6‑
12
芳基
、5
‑
10
元杂芳基
、
‑
NR
30a
R
30b
、
‑
OR
31
、
‑
SR
31
、
‑
S(
＝
O)R
32
、
‑
S(
＝
O)2R
32
、
‑
S(
＝
O)NR
30a
R
30b
、
‑
S(
＝
O)2NR
30a
R
30b
、
‑
NR
30a
S(
＝
O)R
30b
、
‑
NR
30a
S(
＝
O)2R
30b
、
‑
C(
＝
O)R
31
、
‑
C(
＝
O)NR
33a
R
33b
、
‑
NR
33a
C(
＝
O)R
33b
、
‑
OC(
＝
O)NR
33a
R
33b
和
‑
NR
34a
C(
＝
O)NR
35a
R
35b
，其中所述环烷基
、
环烷氧基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4杂烷基
(
例如
C1‑4烷氧基
)、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷氧基和4‑
10
元杂环基；更优选地，
R5选自
C6‑
10
芳基和5‑6元杂芳基，所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑3烷基
、C1‑3卤代烷基
、C1‑3羟烷基
、C1‑3卤代烷氧基
、C1‑3杂烷基
(
例如
C1‑3烷氧基
)、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷氧基
、4
‑
10
元杂环基
、C6‑
12
芳基
、5
‑
10
元杂芳基
、
‑
NR
30a
R
30b
、
‑
OR
31
、
‑
C(
＝
O)R
31
、
‑
C(
＝
O)NR
33a
R
33b
和
‑
NR
33a
C(
＝
O)R
33b
，其中所述环烷基
、
环烷氧基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、NO2、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4杂烷基
(
例如
C1‑4烷氧基
)、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷氧基和4‑6元杂环基；进一步优选地，
R5选自苯基和5‑6元杂芳基
(
例如吡啶基
、
嘧啶基
、
吡嗪基
、
哒嗪基
、
吡唑基
、
噁唑基
、
咪唑基或噻唑基
)
，所述苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、C1‑3烷基
、C1‑3卤代烷基
、C1‑3羟烷基
、C1‑3卤代烷氧基
、C1‑3杂烷基
(
例如
C1‑3烷氧基
)、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷氧基
、4
‑6元杂环基
、5
‑8元杂芳基
(
例如吡啶基
、
吡咯基
、
吡唑基
、
呋喃基
、
噁唑基
、
咪唑基
、
噻唑基或环戊基并吡唑基
)、
‑
NR
30a
R
30b
、
‑
OR
31
、
‑
C(
＝
O)R
31
、
‑
C(
＝
O)NR
33a
R
33b
和
‑
NR
33a
C(
＝
O)R
33b
，其中所述环烷基
、
环烷氧基
、
杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基
、
卤素
、CN、C1‑3烷基
、C1‑3卤代烷基
、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈忠辉，段霜霜，李桂英，韩润丰，孙启正，景连栋，韩晓军，田强，宋宏梅，薛彤彤，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：