托法替布及其中间体的制备方法和系统技术方案

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种托法替布中间体的制备方法，获得包含碱

【技术实现步骤摘要】
托法替布及其中间体的制备方法和系统


[0001]本专利技术属于化学药物合成领域，具体涉及托法替布及其中间体的制备领域
。

技术介绍

[0002]托法替布
(Tofacitinib)
是由辉瑞公司开发的一种
Janus
激酶
(JAK)
抑制剂，可用于治疗对甲氨蝶呤应答不佳或不能耐受的中至重度类风湿关节炎成年患者，其制剂所用原料药为托法替布的枸橼酸盐
。
[0003]枸橼酸托法替布
(Tofacitinib citrate)
，中文化学名为3‑
[(3R,4R)
‑4‑
甲基
‑3‑
[
甲基
‑
(7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
]哌啶
‑1‑
基
]‑3‑
氧代
‑
丙腈
‑
枸橼酸盐，其化学结构式：
[0004本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种托法替布中间体3的制备方法，其特征在于，获得包含碱
、
化合物
1、
化合物2与溶剂的悬浊液；将悬浊液形成液流并使其流经具有
N
级串联反应腔的动态混合反应器，进行连续反应，并连续地收集得到包含托法替布中间体3的反应液；所述的
N
为大于或等于2的整数，各反应腔内设置有搅拌装置；连续反应阶段的温度在
90℃
以上
。2.
如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的连续流动态混合反应器中，所述的
N
为5～
20
的整数；优选地，所述的悬浊液的液流按第一级反应腔至第
N
的反应腔的液流顺序连续地流经所述的连续流动态混合反应器
。3.
如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为碱金属的氢氧化物
、
碳酸盐中的至少一种；优选地，化合物
1、
化合物2和碱的摩尔比为
1:1
～
1.5:1.5
～
3。4.
如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水和
/
或
C1～
C5的醇；优选地，连续反应阶段的温度为
95
～
130℃
，优选为
100
～
115℃。5.
一种托法替布中间体4的制备方法，其特征在于，采用权利要求1～4任一项所述的制备方法制得包含托法替布中间体3的原料溶液，将其和含氢气体混合形成气液流体，将所述的气液流体连续地流经包含氢解催化剂的固定床反应器，进行氢解反应，制得托法替布中间体4；托法替布中间体4；氢解催化剂的粒径小于或等于
0.5mm。6.
如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，原料溶液中的溶剂为醋酸
、
水
、
乙醇
、
甲醇和异丙醇中的至少一种；优选地，原料溶液中，中间体3的重量百分比浓度为1％～
35
％；优选地，将中间体3的原料溶液和含氢气体采用强化分散装置混合形成气液流体；优选地，所述的强化分散装置选自雾化装置
、
射流装置或文丘里装置；优选地，气液流体中的气液比
V
气体

【专利技术属性】
技术研发人员：曾伟强，郑金凤，马晓宁，杜文乐，高玉贺，
申请(专利权)人：湖南天地恒一医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：