一种含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物及其制备方法，属于药物制备技术领域

【技术实现步骤摘要】
一种含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物的制备方法
。
技术背景
[0002]盐酸毛果芸香碱滴眼液是用于治疗成人近视力模糊
。
本品所含盐酸毛果芸香碱是一种胆碱能毒蕈碱激动剂，可激活位于虹膜括约肌和睫状肌等平滑肌上的毒蕈碱受体
。
盐酸毛果芸香碱滴眼液是由
Allergan,Inc.
研发，于
2021
年获美国
FDA
批准上市
。
[0003]盐酸毛果芸香碱在乙酸中极易溶解，溶于水，易溶于甲醇，乙醇
(95
％
)
易溶，乙酸酐中微溶，乙醚中几乎不溶，对热
、
光敏感，需要阴凉处保存
。
分子式：
C
11
H
17
ClN2O2，分子量：
244.72
，其结构式如下：
[0004][0005]眼科滴眼液中常用的抑菌剂根据化学结构可分为季铵盐类
、
有机汞类
、
氯丁醇
、EDTA
等
。
其作用机制包括：使病原微生物蛋白质变性
、
沉淀和凝固；与病原微生物的酶系统结合并干扰其代谢过程；降低表面张力，增加菌体胞浆膜的通透性，导致菌体成分外溢等
。
[0006]目前，季铵盐类的苯扎氯铵
>(BAK)
使用最为普遍，对于防腐剂造成的眼表损害，也正是从
BAK
的相关研究中得到证实
。
动物模型中发现低浓度的
BAK
可造成结膜中杯状细胞的密度降低，抑制对于泪膜稳定有重要作用的黏蛋白的分泌，不仅如此
BAK
还可损伤角膜上皮细胞的微绒毛，引起细胞的脱失，伴随而来的是眼表炎症相关因子的表达上调，结膜下树突状细胞数量增加，
HLA
‑
DR
表达增加，整个眼表泪液微环境遭到严重破坏
。
[0007]目前盐酸毛果芸香碱滴眼液原研公司公布的处方组成为：盐酸毛果芸香碱
、
硼酸
、
苯扎氯铵
、
柠檬酸钠
、
氯化钠，原研专利
(US10,610,518B2)
公布的处方用量分别为：
1.25
％
、1.0
％
、0.0075
％
、0.015
％
、0.08
％
。
其处方中明确说明使用了抑菌剂
‑
苯扎氯铵，虽然浓度低，且符合
FDA
公布的每日最大非活性成分摄取用量，但由于其本身特殊的性质，其处方仍然存在一定的隐患
。
[0008]另外从原料药稳定性数据中发现，其有关物质
‑
毛果芸香酸
(
后续简称：杂质
B)
易受到各种条件的影响而出现上升趋势
。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是为了解决抑菌剂
‑
苯扎氯铵对于眼表造成损害的问题，在现有技术的基础上，通过使用合理的工艺制备参数，提供一种稳定的含盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物及其制备方法
。
本药物组合物可提高盐酸毛果芸香碱在水溶液中的稳定性，减缓有关物质的形成，以达到安全
、
有效治疗近视力模糊的目的，并且工艺经验证能轻易地实现配制出含量高
、
杂质少
、
药液稳定且均匀
、
质量标准高的盐酸毛果芸香碱滴眼液
。
[0010]本专利技术的目的可以通过以下措施达到：
[0011]一种含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物，该组合物包括缓冲剂
、PH
调节剂
、
盐酸毛果芸香碱和渗透压调节剂，组合物成分中不含抑菌剂；所述组合物的配液过程中使用惰性气体进行保护
。
[0012]在一种优选方案中，本专利技术的缓冲剂为柠檬酸钠
(
枸橼酸钠
)。
[0013]在一种优选方案中，本专利技术的渗透压调节剂为氯化钠
。
[0014]在一种优选方案中，组合物的配液过程中，在加入盐酸毛果芸香碱的前后使用惰性气体进行保护；所述惰性保护气体为氮气
、
氩气
、
二氧化碳其中一种或多种组合，优选为氮气
。
[0015]在一种优选方案中，在组合物的配液过程中，通入惰性气体对药液进行鼓泡而改善顶空残氧量或药液残氧量
。
鼓泡的时间取决于多种因素，主要包括制剂的量和惰性气体的流速，鼓包的流速为
0.1
～
4m/s
，鼓包的时间为
0.5h
～
6h。
[0016]在一种优选方案中，组合物的配液过程中，通过控制鼓泡的流速
、
时间，流速为
0.1
～
4m/s、
时间为
0.5h
～
6h
，优选为鼓泡的流速为
1.0
～
2m/s、
鼓泡的时间为
1h
～
3h。
[0017]在一种优选方案中，组合物的配液过程中，控制顶空残氧量或药液残氧量小于3％，优选小于1％
。
[0018]在一种优选方案中，在组合物的配液过程中，先将缓冲剂
、pH
调节剂和渗透压调节剂加入注射用水中溶解，然后使用惰性气体对药液进行鼓泡保护，待药液残氧量小于3％后加入盐酸毛果芸香碱进行溶解，随后继续使用惰性气体进行保护并控制顶空残氧量小于3％，特别是小于1％；本专利技术的组合物在灌装过程中也使用惰性气体进行保护
。
[0019]本专利技术的组合物在配液过程中，需要控制配液温度
≤40℃。
[0020]本专利技术的组合物在灌装过程中，也需使用惰性气体进行保护
。
[0021]本专利技术中的滴眼水性药物组合物可制成多种液体制剂，一种优选的制剂方案为滴眼液
。
[0022]在一种优选方案中，本申请提出了一种含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0023](1)
向配液容器中加入注射用水，控温搅拌，并开始向配液灌中加入渗透压调节剂
、pH
调节剂和缓冲剂，搅拌溶解；
[0024](2)
向上述配液容器中注入惰性气体，通过控制鼓包的流速为
0.1
～
4m/s、
鼓包的时间为
0.5h
～
6h
，使得顶空残氧量或药液残氧量小于3％后加入原料药盐本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物，其特征在于，该组合物包括缓冲剂
、pH
调节剂
、
盐酸毛果芸香碱和渗透压调节剂，所述的组合物成分中不含抑菌剂；所述组合物的配液过程中使用惰性气体进行保护
。2.
根据权利要求1所述的含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物，其特征在于，所述组合物的配液过程中，在加入盐酸毛果芸香碱的前后使用惰性气体进行保护；所述惰性保护气体为氮气
、
氩气
、
二氧化碳其中一种或多种组合
。3.
根据权利要求2所述的含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物，其特征在于，所述组合物的配液过程中，通入惰性气体对药液进行鼓泡而改善顶空残氧量或药液残氧量，鼓泡的流速为
0.1
～
4m/s
，鼓泡的时间为
0.5h
～
6h。4.
根据权利要求3所述的含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物的制备方法，其特征在于，所述惰性保护气体为氮气；鼓泡的流速为
1.0
～
2m/s
，鼓泡的时间为
1h
～
3h
；控制顶空残氧量或药液残氧量小于3％，优选小于1％
。5.
根据权利要求2所述的含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物的制备方法，其特征在于，所述组合物的配液过程中，先将缓冲剂
、pH
调节剂和渗透压调节剂加入注射用水中溶解，然后使用惰性气体对药液进行鼓泡保护，待药液残氧量小于3％后加入盐酸毛果芸香碱进行溶解，随后继续使用惰性气体进行保护并控制顶空残氧量小于1％；所述组合物在灌装过程中使用惰性气体进行保护
。6.
根据权利要求1中所述的含有盐酸毛果芸香碱滴眼水性药物组合物，其特征在于，所述缓冲剂为柠檬酸钠；所述渗透压调节剂为氯化钠；所述组合物在配液过程中的配液温度
≤40℃。7.
一种含有盐酸毛果芸香碱滴...

【专利技术属性】
技术研发人员：周宁，辛妮，
申请(专利权)人：南京海纳医药科技股份有限公司南京一诺医药科技有限公司南京泛海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：