一种具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物及其制备方法与应用技术

一种具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物及其制备方法与应用，所述酯化衍生物化学结构通式如式Ⅰ所示：其中，

【技术实现步骤摘要】
一种具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及一种具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物及其制备方法与应用，属于医药化工

。

技术介绍

[0002]河豚毒素
(Tetrodotoxin,TTX)
最先是从河鲀中分离提取得到的一种生物碱类天然神经毒素，是一个刚性杂环分子，由六个羟基
、
一个带正电的胍盐基团
、
三个氮原子和一个嘧啶环组成
。
其分子式为
C
11
H
17
O8N3，属于氨基全氢喹唑啉型化合物
。TTX
难溶于水，不溶有机溶剂，易溶于有机酸和无机酸水溶液，在强酸强碱下均不能稳定存在
。
作为电压门控钠通道
(VGSCs)
的选择性阻滞剂，
TTX
可通过阻断外周神经系统的钠通道，限制了疼痛信号进入中枢神经系统的通路，从而有效缓解癌痛
。
越来越多的研究表明，
TTX
的麻醉效力与常用的麻醉药相比强万倍以上
(
比如，
TTX
作为麻醉剂较传统可卡因强
16
万倍
)
，且持续时间更长，同时，
TTX
还可以在阿片类药物依赖急性脱毒中应用，可有效快速控制戒断症状，具有痛苦小
、
周期短等特点
。
[0003]然而，由于
TTX/>还可以选择性与肌肉
、
神经细胞的细胞膜表面的钠离子通道受体进行结合，阻断其
VGSCs
，进而影响神经兴奋与传导
、
中枢神经系统的调控功能以及心脏搏动
、
平滑肌蠕动等一系列的生理功能，严重时导致死亡
。
据报道，
TTX
是世界上最致命的生物毒素之一，毒性是氰化钠的
1250
倍，
0.5mg
就可以致人于死命
。
且其中毒潜伏期很短，短至
10
‑
30min
，长至3‑
6h
发病，发病急，如果抢救不及时，中毒后最快的
10min
内死亡，最迟4‑
6h
死亡
。
这些都限制了
TTX
作为癌痛镇痛剂在临床上的大规模推广应用，目前尚未有
TTX
获批面市
。
[0004]当前对河豚毒素的研究应用主要集中在将河豚毒素做成制剂以延缓河豚毒素的释放，而未改变河豚毒素的结构，因此也无法消除河豚毒素对正常细胞的高毒性
。
如申请号
CN202210994024.8、
名称为“河豚毒素注射型植入剂及其制备方法和用途”的专利技术专利申请，申请号
CN201810598560.X、
名称为“河豚毒素在制备抑制肺癌细胞或肿瘤增长的药物中的应用”的专利技术专利申请，申请号
CN202210995062.5、
名称为“河豚毒素缓释微球及其制备方法和用途”的专利技术专利申请等都是如此
。
[0005]另有申请号
CN201910613924.1、
名称为“一种河豚毒素酯化物的制备方法”的专利技术专利申请，将河豚毒素溶入不饱和脂肪酸甘油酯或饱和脂肪酸甘油酯，经化学反应后产生新的化合物，具有镇痛
、
抗癌的效果，且在
0.25ml
河豚毒素酯化物
(
河豚毒素理论含量
62.5
μ
g)
灌胃的情况下，小鼠未中毒死亡
。
但此河豚毒素酯化物只是一种混合物，具体结构不明，因而风险未知
。

技术实现思路

[0006]本专利技术为克服上述现有技术的缺点与不足，提出了一种具有镇痛效果的低毒性河
豚毒素酯化衍生物及其制备方法与应用，与河豚毒素相比，毒性得到大幅度降低，且镇痛效果更佳
。
[0007]本专利技术为解决上述问题所采用的技术手段为：一种具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物，其化学结构通式如式Ⅰ所示：
[0008][0009]其中，
R
选自苯基
、
多取代苯基
、
杂环类化合物中的任意一种
。
[0010]进一步地，所述具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物，其化学结构通式为
I
‑
1、I
‑2或
I
‑3中的任意一种：
[0011][0012]一种具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物的制备方法，包括以下步骤：在惰性气体保护
、
无水条件下，将河豚毒素
、R
‑
COCl
与催化剂和溶剂混合均匀，室温下反应，完毕后分离纯化得到式
I
所示化合物，其合成路线如下：
[0013][0014]其中，
R
选自苯基
、
多取代苯基
、
杂环类化合物中的任意一种
。
[0015]进一步地，河豚毒素与
R
‑
COCl
的用量为：
1:0.1
‑
10(
物质的量之比
)。
[0016]进一步地，所述溶剂为溴苯
、
氯苯
、
氟苯
、1,1,2,2
‑
四氯乙烷
、1,1,2
‑
三氯乙烷
、1,2
‑
二氯乙烷
、
甲醇
、
甲苯
、
乙酸乙酯
、
乙醚
、
乙腈
、1,4
‑
二氧六环
、
硝基甲烷
、
二氯甲烷
、
丙酮
、
二甲基甲酰胺
、
四氢呋喃和氯仿中的至少一种
。
[0017]进一步地，所述溶剂的用量满足：每
1mmol
河豚毒素对应加入
0.1
～
100mL
的溶剂
。
[0018]进一步地，所述催化剂为三乙胺
、
吡啶
、4
‑
二甲氨基吡啶
、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基
)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐
、N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺
、N,N'
‑
二环己基碳二亚胺中的至少一种
。
[0019]进一步地，所述催化剂的用量满足：河豚毒素物质的量的
0.01
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物，其特征在于：其化学结构通式如式Ⅰ所示：其中，
R
选自苯基
、
多取代苯基
、
杂环类化合物中的任意一种
。2.
如权利要求1所述的具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物，其特征在于：所述具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物，其化学结构通式为
I
‑
1、I
‑2或
I
‑3中的任意一种：
3.
一种权利要求1所述的具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：在惰性气体保护
、
无水条件下，将河豚毒素
、R
‑
COCl
与催化剂和溶剂混合均匀，待反应完毕后分离纯化得到式
I
所示化合物，其合成路线如下：其中，
R
选自苯基
、
多取代苯基
、
杂环类化合物中的任意一种
。4.
如权利要求3所述的具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物的制备方法，其特征在于：河豚毒素与
R
‑
COCl
的用量为：
1:0.1
‑
10(
物质的量之比
)。5.
如权利要求3所述的具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为溴苯
、
氯苯
、
氟苯
、1,1,2,2
‑
四氯乙烷
、1,1,2
‑
三氯乙烷
、1,2
‑
二氯乙烷
、
甲醇
、
甲苯
、
乙酸乙酯
、
乙醚
、
乙腈
、1,4
‑
二氧六环
、
硝基甲烷
、
二氯甲烷
、
丙酮
、
二甲基甲酰胺
、
四...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈福增，易瑞灶，康忠，陈志超，陈小安，林震，陈俊聪，卢若璇，
申请(专利权)人：福建漳平戴西生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：