【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TYK2抑制剂及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于
2021
年2月
19
日提交的美国临时申请号
63/151,287、
于
2021
年5月
26
日提交的美国临时申请号
63/193,511、
于
2021
年8月
19
日提交的美国临时申请号
63/234,934
和于
2021
年
12
月
17
日提交的美国临时申请号
63/291,224
的权益,其中每一项均通过引用整体并入本文
。
[0003]专利技术背景
[0004]本专利技术涉及结合非受体酪氨酸蛋白激酶
2(TYK2)
的假激酶结构域
(JH2)
的化合物
。
本公开的化合物可抑制某些细胞因子信号传导,例如
IL
‑
12、IL
‑
23
和
IFN
α
信号传导
。
本专利技术另外的方面包括包含本文所述的化合物的药物组合物
、
使用该化合物治疗某些疾病的方法,以及用于合成该化合物的中间体和过程
。
[0005]TYK2
是蛋白激酶
Janus
激酶
(JAK)
家族的非受体酪氨酸激酶成员
。
...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
(I)
化合物:或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:环
A
是未取代的或取代的三唑,其中
A1和
A2独立地是
N
或
C
,其中如果环
A
被取代,则环
A
被
p
个
R8取代;每个
R8独立地是氢
、
卤素
、
未取代的或取代的
C1‑
C6烷基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6氘代烷基
、
未取代的或取代的
C2‑
C6烯基
、
未取代的或取代的
C2‑
C6炔基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6杂烷基
、
未取代的或取代的碳环
、
未取代的或取代的杂环
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
17
、
‑
C(
=
O)R
16
、
‑
CO2R
16
、
‑
C(
=
O)N(R
16
)2、
‑
N(R
16
)2、
‑
NR
16
C(
=
O)R
17
、
‑
SR
16
、
‑
S(
=
O)R
17
、
‑
SO2R
17
或
‑
SO2N(R
16
)2;其中如果
R8连接到氮原子,则
R8是氢
、
未取代的或取代的
C1‑
C6烷基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6氘代烷基
、
未取代的或取代的
C2‑
C6烯基
、
未取代的或取代的
C2‑
C6炔基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6杂烷基
、
未取代的或取代的碳环
、
未取代的或取代的杂环
、
‑
C(
=
O)R
16
、
‑
CO2R
16
、
‑
C(
=
O)N(R
16
)2、
‑
S(
=
O)R
17
、
‑
SO2R
17
或
‑
SO2N(R
16
)2;
Z
是
‑
NR
10
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(
=
O)
‑
或
‑
SO2‑
;
R
10
是氢
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6氟烷基
、C3‑
C6环烷基或单环杂环;
X1、X2和
X3各自独立地是
CR
11
或
N
;每个
R
11
独立地是氢
、
卤素
、
未取代的或取代的
C1‑
C6烷基
、
未取代的或取代的
C2‑
C6烯基
、
未取代的或取代的
C2‑
C6炔基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6杂烷基
、
未取代的或取代的碳环
、
未取代的或取代的杂环
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
17
、
‑
C(
=
O)R
16
、
‑
CO2R
16
、
‑
C(
=
O)N(R
16
)2、
‑
N(R
16
)2、
‑
NR
16
C(
=
O)R
17
、
‑
SR
16
、
‑
S(
=
O)R
17
、
‑
SO2R
17
或
‑
SO2N(R
16
)2;
B1是
N
或
CR
12a
;
B2是
N
或
CR
12b
;
R
12a
和
R
12b
各自独立地是氢
、
卤素
、
未取代的或取代的
C1‑
C6烷基
、
未取代的或取代的
C2‑
C6烯基
、
未取代的或取代的
C2‑
C6炔基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6杂烷基
、
未取代的或取代的碳环
、
未取代的或取代的杂环
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
17
、
‑
C(
=
O)R
16
、
‑
CO2R
16
、
‑
C(
=
O)N(R
16
)2、
‑
N(R
16
)2、
‑
NR
16
C(
=
O)R
17
、
‑
SR
16
、
‑
S(
=
O)R
17
、
‑
SO2R
17
或
‑
SO2N(R
16
)2;
R1是氢
、C1‑
C6烷基或
C1‑
C6氟烷基;
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的杂环
、
或未取代的或取代的碳环,其中如果环
B
被取代,则环
B
被
q
个
R
13
取代;
每个
R
13
独立地是卤素
、
未取代的或取代的
C1‑
C6烷基
、
未取代的或取代的
C2‑
C6烯基
、
未取代的或取代的
C2‑
C6炔基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6杂烷基
、
未取代的或取代的碳环
、
未取代的或取代的杂环
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
17
、
‑
C(
=
O)R
16
、
‑
CO2R
16
、
‑
C(
=
O)N(R
16
)2、
‑
N(R
16
)2、
‑
NR
16
C(
=
O)R
17
、
‑
SR
16
、
‑
S(
=
O)R
17
、
‑
SO2R
17
或
‑
SO2N(R
16
)2;或环
B
的相邻原子上的两个
R
13
基团与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环碳环或未取代的或取代的5或6元单环杂环;或
R2是
‑
C(
=
O)R
14
、
‑
C(
=
O)NR
14
R
15
或
‑
C(
=
O)OR
14
;
R
14
是氢
、
未取代的或取代的
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、
未取代的或取代的
C2‑
C6烯基
、
未取代的或取代的
C2‑
C6炔基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6杂烷基
、
未取代的或取代的单环碳环
、
未取代的或取代的双环碳环
、
未取代的或取代的单环杂环
、
或未取代的或取代的双环杂环;
R
15
是氢
、C1‑
C6烷基或
C1‑
C6氟烷基;或
R
14
和
R
15
与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的4至6元单环杂环;或
R1和
R
15
与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环杂环;
W
是
‑
NR3‑
或
‑
O
‑
;
R3是氢
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6氟烷基
、C3‑
C6环烷基或单环杂环;
R4是氢
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6氟烷基
、C3‑
C6环烷基或单环杂环;或
R3和
R4与它们所连接的
N
原子一起形成取代的或未取代的含
N
杂环;或
R3和
R
12a
与它们所连接的中间原子一起形成取代的或未取代的5或6元杂环;
R5是氢
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷基
、C3‑
C6环烷基或单环杂环;每个
R6和
R7独立地是氢
、
氘
、
卤素
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6氟烷基
、C3‑
C6环烷基
、
或单环杂环
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
17
、
‑
C(
=
O)R
16
、
‑
CO2R
16
、
‑
C(
=
O)N(R
16
)2、
‑
N(R
16
)2、
‑
NR
16
C(
=
O)R
17
、
‑
SR
16
、
‑
S(
=
O)R
17
、
‑
SO2R
17
或
‑
SO2N(R
16
)2;或连接到同一碳原子的一个
R6和一个
R7与它们所连接的碳原子一起形成
C
=
O
或
C3‑
C4环烷基;每个
R
16
独立地是氢
、
取代的或未取代的
C1‑
C6烷基
、
取代的或未取代的
C1‑
C6氟烷基
、
取代的或未取代的
C1‑
C6杂烷基
、
取代的或未取代的
C3‑
C7环烷基
、
取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基
、
取代的或未取代的苯基
、
或取代的或未取代的单环杂芳基;或同一
N
原子上的两个
R
16
与它们所连接的
N
原子一起形成取代的或未取代的含
N
杂环;并且每个
R
17
独立地是取代的或未取代的
C1‑
C6烷基
、
取代的或未取代的
C1‑
C6氟烷基
、
取代的或未取代的
C1‑
C6杂烷基
、
取代的或未取代的
C3‑
C7环烷基
、
取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基
、
取代的或未取代的苯基
、
或取代的或未取代的单环杂芳基;其中每个取代的烷基
、
取代的氟烷基
、
取代的氘代烷基
、
取代的烷氧基
、
取代的氟烷氧基
、
取代的杂烷基
、
取代的碳环和取代的杂环被一个或多个
R
s
基团取代,所述
R
s
基团独立地选自氘
、
卤素
、C1‑
C6烷基
、
单环碳环
、
单环杂环
、
‑
CN、
‑
CH2CN、
‑
OR
18
、
‑
CH2OR
18
、
‑
CO2R
18
、
‑
CH2CO2R
18
、
‑
C(
=
O)N(R
18
)2、
‑
CH2C(
=
O)N(R
18
)2、
‑
N(R
18
)2、
‑
CH2N(R
18
)2、
‑
NR
18
C(
=
O)R
18
、
‑
CH2NR
18
C(
=
O)R
18
、
‑
NR
18
SO2R
19
、
‑
CH2NR
18
SO2R
19
、
‑
SR
18
、
‑
CH2SR
18
、
‑
S(
=
O)R
19
、
‑
CH2S(
=
O)R
19
、
‑
SO2R
19
、
‑
CH2SO2R
19
、
‑
SO2N(R
18
)2或
‑
CH2SO2N(R
18
)2;每个
R
18
独立地选自氢
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷基
、C1‑
C6杂烷基
、C3‑
C6环烷基
、C2‑
C6杂环烷
基
、
苯基
、
苄基
、5
元杂芳基和6元杂芳基;或两个
R
18
基团与它们所连接的
N
原子一起形成含
N
杂环;每个
R
19
独立地选自
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6杂烷基
、C3‑
C6环烷基
、C2‑
C6杂环烷基
、
苯基
、
苄基
、5
元杂芳基和6元杂芳基;
n
是
1、2
或3;
p
是1;并且
q
是
0、1、2、3
或4;并且其中所述化合物不是6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
2H
‑
[1,2,3]
三唑并
[4,5
‑
c]
喹啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
甲基烟酰胺
。2.
如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
R1是氢或
C1‑
C4烷基
。3.
如权利要求1或权利要求2所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
R5是氢或
C1‑
C4烷基
。4.
如权利要求1‑3中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
R5是氢
。5.
如权利要求1‑4中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
W
是
‑
NR3‑
。6.
如权利要求5所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
R3是氢
、C1‑
C4烷基或
C1‑
C4氘代烷基
。7.
如权利要求5或权利要求6所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
R3是氢
。8.
如权利要求1‑7中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
R4是氢
、C1‑
C4烷基或
C1‑
C4氘代烷基
。9.
如权利要求1所述的化合物,具有式
(II)
结构:或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物
。10.
如权利要求1‑9中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
X1是
CR
11
,
X2是
CR
11
,并且
X3是
CR
11
;或
X1是
CR
11
,
X2是
CR
11
,并且
X3是
N
;或
X1是
CR
11
,
X2是
N
,并且
X3是
CR
11
;
或
X1是
CR
11
,
X2是
N
,并且
X3是
N
;或
X1是
N
,
X2是
CR
11
,并且
X3是
CR
11
;或
X1是
N
,
X2是
CR
11
,并且
X3是
N
;或
X1是
N
,
X2是
N
,并且
X3是
CR
11
。11.
如权利要求1‑
10
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
X1是
CR
11
,
X2是
CR
11
,并且
X3是
CR
11
;或
X1是
CR
11
,
X2是
CR
11
,并且
X3是
N
;或
X1是
CR
11
,
X2是
N
,并且
X3是
CR
11
;或
X1是
N
,
X2是
CR
11
,并且
X3是
CR
11
。12.
如权利要求1‑
11
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
X1是
CR
11
,
X2是
CR
11
,并且
X3是
CR
11
。13.
如权利要求1‑
12
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中每个
R
11
独立地是氢
、
卤素
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷基
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
17
或
‑
N(R
16
)2。14.
如权利要求1‑
13
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中每个
R
11
独立地是氢或氟
。15.
如权利要求1所述的化合物,具有式
(IV)
结构:或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物
。16.
如权利要求1所述的化合物,具有式
(VI)
结构:或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
A1和
A2各自独立地是
N
或
C
;并且
A3、A4和
A5各自独立地是
N、NR8或
CR8;其中选自
A1、A2、A3、A4和
A5的三个环原子是
N
或
NR8;并且剩下的原子是
C
或
CR8。17.
如权利要求
16
所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
A1是
N
;
A2是
C
;
A3是
N
;
A4是
N
;并且
A5是
CR8;或
A1是
C
;
A2是
N
;
A3是
N
;
A4是
CR8;并且
A5是
N
;或
A1是
C
;
A2是
C
;
A3是
N
;
A4是
NR8;并且
A5是
N
;或
A1是
C
;
A2是
N
;
A3是
N
;
A4是
N
;并且
A5是
CR8。18.
如权利要求
16
所述的化合物,具有式
(VIb
‑
1)
结构:或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物
。19.
如权利要求
16
所述的化合物,具有式
(VId
‑
1)
结构:或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物
。20.
如权利要求
16
所述的化合物,具有式
(VIg
‑
1)
结构:
或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物
。21.
如权利要求1‑
20
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中每个
R8独立地是氢
、
卤素
、
未取代的或取代的
C1‑
C6烷基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6氘代烷基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基
、
未取代的或取代的碳环
、
未取代的或取代的杂环
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
17
、
‑
C(
=
O)R
16
、
‑
CO2R
16
或
‑
C(
=
O)N(R
16
)2;其中如果
R8连接到氮原子,则
R8是氢
、
未取代的或取代的
C1‑
C6烷基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6氘代烷基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基
、
未取代的或取代的碳环
、
未取代的或取代的杂环
、
‑
C(
=
O)R
16
、
‑
CO2R
16
或
‑
C(
=
O)N(R
16
)2。22.
如权利要求1‑
21
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中每个
R8独立地是氢
、
‑
Cl、
‑
F、
甲基
、
乙基
、
异丙基
、
‑
CD3、
‑
CH2OH、
‑
CF3、
环丙基
、
氧杂环丁基
、
氮杂环丁基
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
CO2H
或
‑
CO2CH3;其中如果
R8连接到氮原子,则
R8是氢
、
甲基
、
乙基
、
异丙基
、
‑
CD3、
‑
CH2OH、
‑
CF3、
环丙基
、
氧杂环丁基
、
氮杂环丁基
、
‑
CO2H
或
‑
CO2CH3。23.
如权利要求1‑
22
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中每个
R8独立地是氢
、
甲基
、
‑
CD3、
‑
OH、
‑
CH2OH、
‑
CF3、
氧杂环丁基
、
‑
CN
或
‑
CO2CH3;其中如果
R8连接到氮原子,则
R8是氢
、
甲基
、
‑
CD3、
‑
CH2OH、
氧杂环丁基或
‑
CO2CH3。24.
如权利要求1‑
23
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中每个
R6和
R7独立地是氢
、
氘
、
卤素
、C1‑
C4烷基或
C1‑
C4氘代烷基
。25.
如权利要求1‑
24
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中每个
R6和
R7独立地是氢
、
氘
、F
或甲基
。26.
如权利要求1‑
25
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
Z
是
‑
NR
10
‑
、
‑
O
‑
或
‑
SO2‑
。27.
如权利要求1‑
26
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
Z
是
‑
NR
10
‑
或
‑
O
‑
。28.
如权利要求1‑
27
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
Z
是
‑
NR
10
‑
。29.
如权利要求1‑
28
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
R
10
是氢
、C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氘代烷基或环丙基
。30.
如权利要求1‑
27
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
Z
是
‑
O
‑
。31.
如权利要求1‑
30
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶
剂化物,其中
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的杂环
、
或未取代的或取代的碳环,其中如果环
B
被取代,则环
B
被
q
个
R
13
取代
。32.
如权利要求1‑
31
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的单环碳环
、
未取代的或取代的双环碳环
、
未取代的或取代的单环杂环
、
或未取代的或取代的双环杂环,其中如果环
B
被取代,则环
B
被
q
个
R
13
取代
。33.
如权利要求1‑
32
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的苯基
、
未取代的或取代的单环6元杂芳基
、
或未取代的或取代的单环5元杂芳基,其中如果环
B
被取代,则环
B
被
q
个
R
13
取代
。34.
如权利要求1‑
33
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的苯基
、
或未取代的或取代的单环6元杂芳基,其中如果环
B
被取代,则环
B
被
q
个
R
13
取代
。35.
如权利要求1‑
34
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的苯基
、
未取代的或取代的吡啶基
、
未取代的或取代的嘧啶基
、
未取代的或取代的吡嗪基
、
或未取代的或取代的哒嗪基,其中如果环
B
被取代,则环
B
被
q
个
R
13
取代
。36.
如权利要求1‑
35
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的吡啶基
、
或未取代的或取代的嘧啶基,其中如果环
B
被取代,则环
B
被
q
个
R
13
取代
。37.
如权利要求1‑
36
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的吡啶基,其中如果环
B
被取代,则环
B
被
q
个
R
13
取代
。38.
如权利要求1‑
35
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
R2是并且
q
是
0、1、2、3
或
4。39.
如权利要求1‑
38
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:环
B
是并且
q
是
0、1、2、3
或
4。
40.
如权利要求1所述的化合物,具有式
(VIII)
结构:或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
V
是
N、CH
或
CR
13
;
q
是
1、2
或3;
A1和
A2各自独立地是
N
或
C
;并且
A3、A4和
A5各自独立地是
N、NR8或
CR8;其中选自
A1、A2、A3、A4和
A5的三个环原子是
N
或
NR8;并且剩下的原子是
C
或
CR8。41.
如权利要求
40
所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
V
是
N。42.
如权利要求
40
所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
V
是
CH
或
CR
13
。43.
如权利要求1‑
42
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中每个
R
13
独立地是卤素
、
未取代的或取代的
C1‑
C6烷基
、
未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基
、
未取代的或取代的碳环
、
未取代的或取代的杂环
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
17
、
‑
C(
=
O)R
16
、
‑
CO2R
16
、
‑
C(
=
O)N(R
16
)2、
‑
N(R
16
)2、
‑
NR
16
C(
=
O)R
17
、
‑
SO2R
17
或
‑
SO2N(R
16
)2。44.
如权利要求1‑
43
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中每个
R
13
独立地是
‑
F、
‑
Cl、
‑
CH3或
‑
CF3。45.
如权利要求1‑
30
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
R2是
‑
C(
=
O)R
14
、
‑
C(
=
O)NR
14
R
15
或
‑
C(
=
O)OR
14
。46.
如权利要求
45
所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
R2是
‑
C(
=
O)R
14
。47.
如权利要求
45
所述的化合物,具有式
(IX)
结构:
或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
A1和
A2各自独立地是
N
或
C
;并且
A3、A4和
A5各自独立地是
N、NR8或
CR8;其中选自
A1、A2、A3、A4和
A5的三个环原子是
N
或
NR8;并且剩下的原子是
C
或
CR8。48.
如权利要求
45
‑
47
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
R
14
是未取代的或取代的
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、
未取代的或取代的
C3‑
C4环烷基
、
或未取代的或取代的4元杂环烷基;其中所述取代的烷基
、
取代的杂烷基
、
取代的环烷基
、
或取代的杂环烷基被一个或多个
R
s
基团取代,所述
R
s
基团独立地选自氘
、
卤素
、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
NH(CH3)、
‑
N(CH3)2、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCHF2和
‑
OCF3。49.
如权利要求1‑
48
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
B1是
CR
12a
;并且
B2是
CR
12b
;或
B1是
N
;并且
B2是
CR
12b
;或
B1是
CR
12a
;并且
B2是
N
;或
B1是
N
;并且
B2是
N。50.
如权利要求1‑
49
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中:
B1是
CR
12a
;并且
B2是
CR
12b
;或
B1是
N
;并且
B2是
CR
12b
。51.
如权利要求1‑
50
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
R
12a
和
R
12b
各自独立地是氢
、
卤素
、C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氟烷基或
‑
CN。52.
如权利要求1‑
51
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐
、
互变异构体或溶剂化物,其中
R
12a
和
R
12b
各自是氢
。53.
一种化合物,选自:1:6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑
N
‑
甲基
‑4‑
((2
‑
甲基
‑
4H
‑
苯并
[b][1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
d][1,4]
噁嗪
‑6‑
基
)
氨基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;2:6‑
((5
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
甲基
‑4‑
((2
‑
甲基
‑
4H
‑
苯并
[b][1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
d][1,4]
噁嗪
‑6‑
基
)
氨基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;3:6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑4‑
((2
‑
(
羟基甲基
)
‑
4H
‑
苯并
[b][1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
d][1,4]
噁嗪
‑6‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
甲基哒嗪
‑3‑
甲酰胺;4:6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
烟酰胺;5:6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;6:6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
‑4‑
((5
‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
烟酰胺;7:6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
‑4‑
((5
‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;8:4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑6‑
((2R)
‑2‑
氟环丙烷
‑1‑
甲酰胺基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;9:4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
‑6‑
(2
‑
吗啉基乙酰胺基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
10
:4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
‑6‑
((5
‑
(
三氟甲基
)
吡啶
‑2‑
基
)
氨基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
11
:4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
‑6‑
((5
‑
甲基吡啶
‑2‑
基
)
氨基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
12
:4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑6‑
((5
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
13
:6‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基
)
氨基
)
‑4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
14
:4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑6‑
(2
‑
(
二甲基氨基
)
乙酰胺基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
15
:4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑6‑
((2,6
‑
二甲基嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
16
:4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑6‑
((3,5
‑
二甲基苯基
)
氨基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
17
:4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑6‑
异丁酰胺基
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
18
:4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
‑6‑
(3,3,3
‑
三氟丙酰胺基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
19
:4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
‑6‑
(3
‑
甲基脲基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
20
:4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑6‑
(3,3
‑
二甲基脲基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
21
:2‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
嘧啶
‑5‑
甲酰胺;
22
:
(R)
‑6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
‑4‑
((2,4,5
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
23
:
(S)
‑6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
‑4‑
((2,4,5
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
24
:
(S)
‑6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
‑4‑
((2,4,5
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
烟酰胺;
25
:
(R)
‑6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
‑4‑
((2,4,5
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
烟酰胺;
26
:4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑6‑
((2,6
‑
二甲基嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
烟酰胺;
27
:4‑
((2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
a]
喹噁啉
‑6‑
基
)
氨基
)
‑6‑
((5
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
烟酰胺;
28
:6‑
((5
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
氨基
)
‑4‑
((2
‑
(
羟基甲基
)
‑
4H
‑
苯并
[b][1,2,4]
三唑并
[1,5
‑
d][1,4]
噁嗪
‑6‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
甲基哒嗪<...
【专利技术属性】
技术研发人员:安洁莉,
申请(专利权)人:苏多生物科学有限公司,
类型:发明
国别省市:
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