TYK2制造技术

技术编号:39802664 阅读:9 留言:0更新日期:2023-12-22 02:33
本文描述了作为

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TYK2抑制剂及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于
2021
年2月
19
日提交的美国临时申请号
63/151,287、

2021
年5月
26
日提交的美国临时申请号
63/193,511、

2021
年8月
19
日提交的美国临时申请号
63/234,934
和于
2021

12

17
日提交的美国临时申请号
63/291,224
的权益,其中每一项均通过引用整体并入本文

[0003]专利技术背景
[0004]本专利技术涉及结合非受体酪氨酸蛋白激酶
2(TYK2)
的假激酶结构域
(JH2)
的化合物

本公开的化合物可抑制某些细胞因子信号传导,例如
IL

12、IL

23

IFN
α
信号传导

本专利技术另外的方面包括包含本文所述的化合物的药物组合物

使用该化合物治疗某些疾病的方法,以及用于合成该化合物的中间体和过程

[0005]TYK2
是蛋白激酶
Janus
激酶
(JAK)
家族的非受体酪氨酸激酶成员

哺乳动物
JAK
家族由四个成员
TYK2、JAK1、JAK2

JAK3
组成
。JAK
蛋白
(
包括
TYK2)
是细胞因子信号传导的组成部分
。TYK2

I
型和
II
型细胞因子受体的细胞质结构域以及干扰素
I
型和
III
型受体相关,并且在细胞因子结合时被这些受体活化


TYK2
活化有关的细胞因子包括干扰素
(
例如
IFN

a、IFN

β
、IFN

K、IFN

δ
、IFN

ε
、IFN

τ
、IFN

co

IFN

ζ
(
也称为限制蛋白
))
和白介素
(
例如
IL

4、IL

6、IL

10、IL

11、IL

12、IL

13、IL

22、IL

23、IL

27、IL

31、
抑瘤素
M、
睫状神经营养因子

心肌营养素
1、
心肌营养素样细胞因子和
LIF)。
然后活化的
TYK2
继续使其他信号传导蛋白磷酸化,例如
STAT
家族的成员,包括
STAT1、STAT2、STAT3、STAT4

STAT6。

技术实现思路

[0006]本文所述的化合物是
JAK
激酶家族的调节剂

更具体地,本公开的化合物是
TYK2
的抑制剂

在一些实施方案中,化合物对
TYK2
的选择性高于对其他
JAK
的选择性

例如,化合物可特异性结合
TYK2
的假激酶结构域
(JH2)
,从而相对于对
JAK
家族成员而言增强对
TYK2
的选择性性

在一些实施方案中,本公开的化合物可以是
TYK2
的变构调节剂或非竞争性抑制剂

在另外的实施方案中,本文所述的化合物可用于治疗
TYK2
介导的疾病或病症

[0007]在一方面,本文描述了一种式
(I)
化合物:
[0008][0009]或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
[0010]环
A
是未取代的或取代的三唑,其中
A1和
A2独立地是
N

C

[0011]其中如果环
A
被取代,则环
A

p

R8取代;
[0012]每个
R8独立地是氢

卤素

未取代的或取代的
C1‑
C6烷基

未取代的或取代的
C1‑
C6氘代烷基

未取代的或取代的
C2‑
C6烯基

未取代的或取代的
C2‑
C6炔基

未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基

未取代的或取代的
C1‑
C6杂烷基

未取代的或取代的碳环

未取代的或取代的杂环


CN、

OH、

OR
17


C(

O)R
16

[0013]‑
CO2R
16


C(

O)N(R
16
)2、

N(R
16
)2、

NR
16
C(

O)R
17


SR
16

[0014]‑
S(

O)R
17


SO2R
17


SO2N(R
16
)2;其中如果
R8连接到氮原子,则
R8是氢

未取代的或取代的
C1‑
C6烷基

未取代的或取代的
C1‑
C6氘代烷基

未取代的或取代的
C2‑
C6烯基

未取代的或取代本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
(I)
化合物:或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:环
A
是未取代的或取代的三唑,其中
A1和
A2独立地是
N

C
,其中如果环
A
被取代,则环
A

p

R8取代;每个
R8独立地是氢

卤素

未取代的或取代的
C1‑
C6烷基

未取代的或取代的
C1‑
C6氘代烷基

未取代的或取代的
C2‑
C6烯基

未取代的或取代的
C2‑
C6炔基

未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基

未取代的或取代的
C1‑
C6杂烷基

未取代的或取代的碳环

未取代的或取代的杂环


CN、

OH、

OR
17


C(

O)R
16


CO2R
16


C(

O)N(R
16
)2、

N(R
16
)2、

NR
16
C(

O)R
17


SR
16


S(

O)R
17


SO2R
17


SO2N(R
16
)2;其中如果
R8连接到氮原子,则
R8是氢

未取代的或取代的
C1‑
C6烷基

未取代的或取代的
C1‑
C6氘代烷基

未取代的或取代的
C2‑
C6烯基

未取代的或取代的
C2‑
C6炔基

未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基

未取代的或取代的
C1‑
C6杂烷基

未取代的或取代的碳环

未取代的或取代的杂环


C(

O)R
16


CO2R
16


C(

O)N(R
16
)2、

S(

O)R
17


SO2R
17


SO2N(R
16
)2;
Z


NR
10



O



S



S(

O)



SO2‑

R
10
是氢
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6氟烷基
、C3‑
C6环烷基或单环杂环;
X1、X2和
X3各自独立地是
CR
11

N
;每个
R
11
独立地是氢

卤素

未取代的或取代的
C1‑
C6烷基

未取代的或取代的
C2‑
C6烯基

未取代的或取代的
C2‑
C6炔基

未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基

未取代的或取代的
C1‑
C6杂烷基

未取代的或取代的碳环

未取代的或取代的杂环


CN、

OH、

OR
17


C(

O)R
16


CO2R
16


C(

O)N(R
16
)2、

N(R
16
)2、

NR
16
C(

O)R
17


SR
16


S(

O)R
17


SO2R
17


SO2N(R
16
)2;
B1是
N

CR
12a

B2是
N

CR
12b

R
12a

R
12b
各自独立地是氢

卤素

未取代的或取代的
C1‑
C6烷基

未取代的或取代的
C2‑
C6烯基

未取代的或取代的
C2‑
C6炔基

未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基

未取代的或取代的
C1‑
C6杂烷基

未取代的或取代的碳环

未取代的或取代的杂环


CN、

OH、

OR
17


C(

O)R
16


CO2R
16


C(

O)N(R
16
)2、

N(R
16
)2、

NR
16
C(

O)R
17


SR
16


S(

O)R
17


SO2R
17


SO2N(R
16
)2;
R1是氢
、C1‑
C6烷基或
C1‑
C6氟烷基;
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的杂环

或未取代的或取代的碳环,其中如果环
B
被取代,则环
B

q

R
13
取代;
每个
R
13
独立地是卤素

未取代的或取代的
C1‑
C6烷基

未取代的或取代的
C2‑
C6烯基

未取代的或取代的
C2‑
C6炔基

未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基

未取代的或取代的
C1‑
C6杂烷基

未取代的或取代的碳环

未取代的或取代的杂环


CN、

OH、

OR
17


C(

O)R
16


CO2R
16


C(

O)N(R
16
)2、

N(R
16
)2、

NR
16
C(

O)R
17


SR
16


S(

O)R
17


SO2R
17


SO2N(R
16
)2;或环
B
的相邻原子上的两个
R
13
基团与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环碳环或未取代的或取代的5或6元单环杂环;或
R2是

C(

O)R
14


C(

O)NR
14
R
15


C(

O)OR
14

R
14
是氢

未取代的或取代的
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氘代烷基

未取代的或取代的
C2‑
C6烯基

未取代的或取代的
C2‑
C6炔基

未取代的或取代的
C1‑
C6杂烷基

未取代的或取代的单环碳环

未取代的或取代的双环碳环

未取代的或取代的单环杂环

或未取代的或取代的双环杂环;
R
15
是氢
、C1‑
C6烷基或
C1‑
C6氟烷基;或
R
14

R
15
与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的4至6元单环杂环;或
R1和
R
15
与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环杂环;
W


NR3‑


O


R3是氢
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6氟烷基
、C3‑
C6环烷基或单环杂环;
R4是氢
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6氟烷基
、C3‑
C6环烷基或单环杂环;或
R3和
R4与它们所连接的
N
原子一起形成取代的或未取代的含
N
杂环;或
R3和
R
12a
与它们所连接的中间原子一起形成取代的或未取代的5或6元杂环;
R5是氢
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷基
、C3‑
C6环烷基或单环杂环;每个
R6和
R7独立地是氢



卤素
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6氟烷基
、C3‑
C6环烷基

或单环杂环


CN、

OH、

OR
17


C(

O)R
16


CO2R
16


C(

O)N(R
16
)2、

N(R
16
)2、

NR
16
C(

O)R
17


SR
16


S(

O)R
17


SO2R
17


SO2N(R
16
)2;或连接到同一碳原子的一个
R6和一个
R7与它们所连接的碳原子一起形成
C

O

C3‑
C4环烷基;每个
R
16
独立地是氢

取代的或未取代的
C1‑
C6烷基

取代的或未取代的
C1‑
C6氟烷基

取代的或未取代的
C1‑
C6杂烷基

取代的或未取代的
C3‑
C7环烷基

取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基

取代的或未取代的苯基

或取代的或未取代的单环杂芳基;或同一
N
原子上的两个
R
16
与它们所连接的
N
原子一起形成取代的或未取代的含
N
杂环;并且每个
R
17
独立地是取代的或未取代的
C1‑
C6烷基

取代的或未取代的
C1‑
C6氟烷基

取代的或未取代的
C1‑
C6杂烷基

取代的或未取代的
C3‑
C7环烷基

取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基

取代的或未取代的苯基

或取代的或未取代的单环杂芳基;其中每个取代的烷基

取代的氟烷基

取代的氘代烷基

取代的烷氧基

取代的氟烷氧基

取代的杂烷基

取代的碳环和取代的杂环被一个或多个
R
s
基团取代,所述
R
s
基团独立地选自氘

卤素
、C1‑
C6烷基

单环碳环

单环杂环


CN、

CH2CN、

OR
18


CH2OR
18


CO2R
18


CH2CO2R
18


C(

O)N(R
18
)2、

CH2C(

O)N(R
18
)2、

N(R
18
)2、

CH2N(R
18
)2、

NR
18
C(

O)R
18


CH2NR
18
C(

O)R
18


NR
18
SO2R
19


CH2NR
18
SO2R
19


SR
18


CH2SR
18


S(

O)R
19


CH2S(

O)R
19


SO2R
19


CH2SO2R
19


SO2N(R
18
)2或

CH2SO2N(R
18
)2;每个
R
18
独立地选自氢
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷基
、C1‑
C6杂烷基
、C3‑
C6环烷基
、C2‑
C6杂环烷


苯基

苄基
、5
元杂芳基和6元杂芳基;或两个
R
18
基团与它们所连接的
N
原子一起形成含
N
杂环;每个
R
19
独立地选自
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6杂烷基
、C3‑
C6环烷基
、C2‑
C6杂环烷基

苯基

苄基
、5
元杂芳基和6元杂芳基;
n

1、2
或3;
p
是1;并且
q

0、1、2、3
或4;并且其中所述化合物不是6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

2H

[1,2,3]
三唑并
[4,5

c]
喹啉
‑6‑

)
氨基
)

N

甲基烟酰胺
。2.
如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
R1是氢或
C1‑
C4烷基
。3.
如权利要求1或权利要求2所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
R5是氢或
C1‑
C4烷基
。4.
如权利要求1‑3中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
R5是氢
。5.
如权利要求1‑4中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
W


NR3‑
。6.
如权利要求5所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
R3是氢
、C1‑
C4烷基或
C1‑
C4氘代烷基
。7.
如权利要求5或权利要求6所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
R3是氢
。8.
如权利要求1‑7中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
R4是氢
、C1‑
C4烷基或
C1‑
C4氘代烷基
。9.
如权利要求1所述的化合物,具有式
(II)
结构:或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物
。10.
如权利要求1‑9中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
X1是
CR
11

X2是
CR
11
,并且
X3是
CR
11
;或
X1是
CR
11

X2是
CR
11
,并且
X3是
N
;或
X1是
CR
11

X2是
N
,并且
X3是
CR
11


X1是
CR
11

X2是
N
,并且
X3是
N
;或
X1是
N

X2是
CR
11
,并且
X3是
CR
11
;或
X1是
N

X2是
CR
11
,并且
X3是
N
;或
X1是
N

X2是
N
,并且
X3是
CR
11
。11.
如权利要求1‑
10
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
X1是
CR
11

X2是
CR
11
,并且
X3是
CR
11
;或
X1是
CR
11

X2是
CR
11
,并且
X3是
N
;或
X1是
CR
11

X2是
N
,并且
X3是
CR
11
;或
X1是
N

X2是
CR
11
,并且
X3是
CR
11
。12.
如权利要求1‑
11
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
X1是
CR
11

X2是
CR
11
,并且
X3是
CR
11
。13.
如权利要求1‑
12
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中每个
R
11
独立地是氢

卤素
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷基


CN、

OH、

OR
17


N(R
16
)2。14.
如权利要求1‑
13
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中每个
R
11
独立地是氢或氟
。15.
如权利要求1所述的化合物,具有式
(IV)
结构:或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物
。16.
如权利要求1所述的化合物,具有式
(VI)
结构:或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
A1和
A2各自独立地是
N

C
;并且
A3、A4和
A5各自独立地是
N、NR8或
CR8;其中选自
A1、A2、A3、A4和
A5的三个环原子是
N

NR8;并且剩下的原子是
C

CR8。17.
如权利要求
16
所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
A1是
N

A2是
C

A3是
N

A4是
N
;并且
A5是
CR8;或
A1是
C

A2是
N

A3是
N

A4是
CR8;并且
A5是
N
;或
A1是
C

A2是
C

A3是
N

A4是
NR8;并且
A5是
N
;或
A1是
C

A2是
N

A3是
N

A4是
N
;并且
A5是
CR8。18.
如权利要求
16
所述的化合物,具有式
(VIb

1)
结构:或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物
。19.
如权利要求
16
所述的化合物,具有式
(VId

1)
结构:或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物
。20.
如权利要求
16
所述的化合物,具有式
(VIg

1)
结构:
或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物
。21.
如权利要求1‑
20
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中每个
R8独立地是氢

卤素

未取代的或取代的
C1‑
C6烷基

未取代的或取代的
C1‑
C6氘代烷基

未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基

未取代的或取代的碳环

未取代的或取代的杂环


CN、

OH、

OR
17


C(

O)R
16


CO2R
16


C(

O)N(R
16
)2;其中如果
R8连接到氮原子,则
R8是氢

未取代的或取代的
C1‑
C6烷基

未取代的或取代的
C1‑
C6氘代烷基

未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基

未取代的或取代的碳环

未取代的或取代的杂环


C(

O)R
16


CO2R
16


C(

O)N(R
16
)2。22.
如权利要求1‑
21
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中每个
R8独立地是氢


Cl、

F、
甲基

乙基

异丙基


CD3、

CH2OH、

CF3、
环丙基

氧杂环丁基

氮杂环丁基


CN、

OH、

CO2H


CO2CH3;其中如果
R8连接到氮原子,则
R8是氢

甲基

乙基

异丙基


CD3、

CH2OH、

CF3、
环丙基

氧杂环丁基

氮杂环丁基


CO2H


CO2CH3。23.
如权利要求1‑
22
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中每个
R8独立地是氢

甲基


CD3、

OH、

CH2OH、

CF3、
氧杂环丁基


CN


CO2CH3;其中如果
R8连接到氮原子,则
R8是氢

甲基


CD3、

CH2OH、
氧杂环丁基或

CO2CH3。24.
如权利要求1‑
23
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中每个
R6和
R7独立地是氢



卤素
、C1‑
C4烷基或
C1‑
C4氘代烷基
。25.
如权利要求1‑
24
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中每个
R6和
R7独立地是氢


、F
或甲基
。26.
如权利要求1‑
25
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
Z


NR
10



O



SO2‑
。27.
如权利要求1‑
26
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
Z


NR
10



O

。28.
如权利要求1‑
27
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
Z


NR
10

。29.
如权利要求1‑
28
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
R
10
是氢
、C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氘代烷基或环丙基
。30.
如权利要求1‑
27
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
Z


O

。31.
如权利要求1‑
30
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶
剂化物,其中
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的杂环

或未取代的或取代的碳环,其中如果环
B
被取代,则环
B

q

R
13
取代
。32.
如权利要求1‑
31
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的单环碳环

未取代的或取代的双环碳环

未取代的或取代的单环杂环

或未取代的或取代的双环杂环,其中如果环
B
被取代,则环
B

q

R
13
取代
。33.
如权利要求1‑
32
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的苯基

未取代的或取代的单环6元杂芳基

或未取代的或取代的单环5元杂芳基,其中如果环
B
被取代,则环
B

q

R
13
取代
。34.
如权利要求1‑
33
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的苯基

或未取代的或取代的单环6元杂芳基,其中如果环
B
被取代,则环
B

q

R
13
取代
。35.
如权利要求1‑
34
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的苯基

未取代的或取代的吡啶基

未取代的或取代的嘧啶基

未取代的或取代的吡嗪基

或未取代的或取代的哒嗪基,其中如果环
B
被取代,则环
B

q

R
13
取代
。36.
如权利要求1‑
35
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的吡啶基

或未取代的或取代的嘧啶基,其中如果环
B
被取代,则环
B

q

R
13
取代
。37.
如权利要求1‑
36
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
R2是环
B
,所述环
B
是未取代的或取代的吡啶基,其中如果环
B
被取代,则环
B

q

R
13
取代
。38.
如权利要求1‑
35
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
R2是并且
q

0、1、2、3

4。39.
如权利要求1‑
38
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:环
B
是并且
q

0、1、2、3

4。
40.
如权利要求1所述的化合物,具有式
(VIII)
结构:或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
V

N、CH

CR
13

q

1、2
或3;
A1和
A2各自独立地是
N

C
;并且
A3、A4和
A5各自独立地是
N、NR8或
CR8;其中选自
A1、A2、A3、A4和
A5的三个环原子是
N

NR8;并且剩下的原子是
C

CR8。41.
如权利要求
40
所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
V

N。42.
如权利要求
40
所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
V

CH

CR
13
。43.
如权利要求1‑
42
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中每个
R
13
独立地是卤素

未取代的或取代的
C1‑
C6烷基

未取代的或取代的
C1‑
C6氟烷基

未取代的或取代的碳环

未取代的或取代的杂环


CN、

OH、

OR
17


C(

O)R
16


CO2R
16


C(

O)N(R
16
)2、

N(R
16
)2、

NR
16
C(

O)R
17


SO2R
17


SO2N(R
16
)2。44.
如权利要求1‑
43
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中每个
R
13
独立地是

F、

Cl、

CH3或

CF3。45.
如权利要求1‑
30
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
R2是

C(

O)R
14


C(

O)NR
14
R
15


C(

O)OR
14
。46.
如权利要求
45
所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
R2是

C(

O)R
14
。47.
如权利要求
45
所述的化合物,具有式
(IX)
结构:
或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
A1和
A2各自独立地是
N

C
;并且
A3、A4和
A5各自独立地是
N、NR8或
CR8;其中选自
A1、A2、A3、A4和
A5的三个环原子是
N

NR8;并且剩下的原子是
C

CR8。48.
如权利要求
45

47
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
R
14
是未取代的或取代的
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氘代烷基

未取代的或取代的
C3‑
C4环烷基

或未取代的或取代的4元杂环烷基;其中所述取代的烷基

取代的杂烷基

取代的环烷基

或取代的杂环烷基被一个或多个
R
s
基团取代,所述
R
s
基团独立地选自氘

卤素


CN、

NH2、

OH、

NH(CH3)、

N(CH3)2、

CH3、

CH2CH3、

CHF2、

CF3、

OCH3、

OCHF2和

OCF3。49.
如权利要求1‑
48
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
B1是
CR
12a
;并且
B2是
CR
12b
;或
B1是
N
;并且
B2是
CR
12b
;或
B1是
CR
12a
;并且
B2是
N
;或
B1是
N
;并且
B2是
N。50.
如权利要求1‑
49
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中:
B1是
CR
12a
;并且
B2是
CR
12b
;或
B1是
N
;并且
B2是
CR
12b
。51.
如权利要求1‑
50
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
R
12a

R
12b
各自独立地是氢

卤素
、C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氟烷基或

CN。52.
如权利要求1‑
51
中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐

互变异构体或溶剂化物,其中
R
12a

R
12b
各自是氢
。53.
一种化合物,选自:1:6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)

N

甲基
‑4‑
((2

甲基

4H

苯并
[b][1,2,4]
三唑并
[1,5

d][1,4]
噁嗪
‑6‑

)
氨基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;2:6‑
((5

氟吡啶
‑2‑

)
氨基
)

N

甲基
‑4‑
((2

甲基

4H

苯并
[b][1,2,4]
三唑并
[1,5

d][1,4]
噁嗪
‑6‑

)
氨基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;3:6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑4‑
((2

(
羟基甲基
)

4H

苯并
[b][1,2,4]
三唑并
[1,5

d][1,4]
噁嗪
‑6‑

)
氨基
)

N

甲基哒嗪
‑3‑
甲酰胺;4:6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)

N

(
甲基

d3)
烟酰胺;5:6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)

N

(
甲基

d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;6:6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)

N

(
甲基

d3)
‑4‑
((5

甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)
烟酰胺;7:6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)

N

(
甲基

d3)
‑4‑
((5

甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;8:4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)
‑6‑
((2R)
‑2‑
氟环丙烷
‑1‑
甲酰胺基
)

N

(
甲基

d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;9:4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)

N

(
甲基

d3)
‑6‑
(2

吗啉基乙酰胺基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
10
:4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)

N

(
甲基

d3)
‑6‑
((5

(
三氟甲基
)
吡啶
‑2‑

)
氨基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
11
:4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)

N

(
甲基

d3)
‑6‑
((5

甲基吡啶
‑2‑

)
氨基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
12
:4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)
‑6‑
((5

氟吡啶
‑2‑

)
氨基
)

N

(
甲基

d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
13
:6‑
((5

氰基吡啶
‑2‑

)
氨基
)
‑4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)

N

(
甲基

d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
14
:4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)
‑6‑
(2

(
二甲基氨基
)
乙酰胺基
)

N

(
甲基

d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
15
:4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)
‑6‑
((2,6

二甲基嘧啶
‑4‑

)
氨基
)

N

(
甲基

d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
16
:4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)
‑6‑
((3,5

二甲基苯基
)
氨基
)

N

(
甲基

d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
17
:4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)
‑6‑
异丁酰胺基

N

(
甲基

d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
18
:4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)

N

(
甲基

d3)
‑6‑
(3,3,3

三氟丙酰胺基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
19
:4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)

N

(
甲基

d3)
‑6‑
(3

甲基脲基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
20
:4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)
‑6‑
(3,3

二甲基脲基
)

N

(
甲基

d3)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
21
:2‑
(
环丙烷甲酰胺基
)
‑4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)

N

(
甲基

d3)
嘧啶
‑5‑
甲酰胺;
22

(R)
‑6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)

N

(
甲基

d3)
‑4‑
((2,4,5

三甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
23

(S)
‑6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)

N

(
甲基

d3)
‑4‑
((2,4,5

三甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)
哒嗪
‑3‑
甲酰胺;
24

(S)
‑6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)

N

(
甲基

d3)
‑4‑
((2,4,5

三甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)
烟酰胺;
25

(R)
‑6‑
(
环丙烷甲酰胺基
)

N

(
甲基

d3)
‑4‑
((2,4,5

三甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)
烟酰胺;
26
:4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)
‑6‑
((2,6

二甲基嘧啶
‑4‑

)
氨基
)

N

(
甲基

d3)
烟酰胺;
27
:4‑
((2,5

二甲基

4,5

二氢

[1,2,4]
三唑并
[1,5

a]
喹噁啉
‑6‑

)
氨基
)
‑6‑
((5

氟吡啶
‑2‑

)
氨基
)

N

(
甲基

d3)
烟酰胺;
28
:6‑
((5

氟吡啶
‑2‑

)
氨基
)
‑4‑
((2

(
羟基甲基
)

4H

苯并
[b][1,2,4]
三唑并
[1,5

d][1,4]
噁嗪
‑6‑

)
氨基
)

N

甲基哒嗪<...

【专利技术属性】
技术研发人员:安洁莉
申请(专利权)人:苏多生物科学有限公司
类型:发明
国别省市:

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