含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途。具体地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的含氮大环类化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为ALK激酶抑制剂，用于治疗与ALK激酶活性相关的疾病的用途。其中通式(I)中的各基团的定义与说明书中的定义相同。中的各基团的定义与说明书中的定义相同。中的各基团的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途


[0001]本专利技术涉及含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途。具体地，本专利技术涉及通式(I)所示的大环类化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为ALK激酶抑制剂，用于治疗与ALK激酶活性相关的疾病的用途。

技术介绍

[0002]间变性淋巴瘤激酶(ALK)是胰岛素受体(IR)酪氨酸激酶亚家族的成员。它主要在成年脑组织中表达，在神经系统的发育和功能中起着重要作用(Morris,Oncogene,1997,14,2175
‑
2188)。由于在3
‑
7％的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中发现了棘皮动物微管相关蛋白样4与ALK(EML4
‑
ALK)的融合，使得ALK抑制剂作为一种可行的新癌症疗法快速在临床上开发和验证(Kinoshita K,Annu.Rep.Med.Chem,2012,47,281
‑
293)。另外，在神经母细胞瘤、炎症性乳腺癌和卵巢癌患者中也有ALK的扩增和突变(Bergethon K,J.Clin.Oncol,2012,30,863
‑
870)。
[0003]目前对于ALK融合突变NSCLC的治疗方式主要是ALK抑制剂的靶向治疗。已上市的ALK抑制剂包括一代的克唑替尼，二代的色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼，以及三代的劳拉替尼，临床治疗明显改善，较大地延长了患者的生存期。对晚期ALK阳性NSCLC患者的标准治疗最近已经从序贯的克唑替尼，然后是更有效的第二代ALK抑制剂，转变为一线的二代ALK抑制剂治疗(Camidge DR,N.Engl.J.Med,2012,379,2027
‑
2039)。而三代的劳拉替尼也凭借其强大的治疗能力以及优异的脑穿透性获批一线治疗，并且能克服一代和二代ALK抑制剂的耐药(Alice T,J.Clin.Oncol,2019)。虽然大多数患者从第三代ALK抑制剂中获得临床益处，但获得性耐药总是会发展并导致临床复发。
[0004]一些研究报道了导致劳拉替尼耐药的复合突变(Recondo,Clin.Cancer.Res,2020,26,242
‑
255)。包括G1202R+L1196M在内的其他复合突变对所有的ALK抑制剂都有很高的抗药性(Hayato Mizuta,Nature communications,2021)。因此，临床上迫切需要开发能够克服这些耐药性复合突变的药物来解决临床上的未满足需求。

技术实现思路

[0005]本专利技术人经过潜心研究，设计合成了一系列含氮大环类化合物，其显示出ALK激酶的抑制活性，可以被开发为预防或治疗与ALK激酶活性相关的疾病的药物。
[0006]因此，本专利技术的目的是提供一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
[0007][0008]其中，
[0009]环A选自芳基、杂芳基、或双环稠合环，其中所述双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环环烷基或单环杂环基的稠合环；所述的芳基、杂芳基、或双环稠合环任选进一步被一个或多个R5所取代；
[0010]每个L各自独立地选自
‑
C(R
6a
)(R
7a
)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、亚环烷基、亚杂环基；
[0011]X选自
‑
C(R
6b
)(R
7b
)
‑
、
‑
N(R8)
‑
；
[0012]Y选自
‑
C(R
6c
)(R
7c
)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
；
[0013]Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6选自C、CR9、N或NH；
[0014]R1、R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
q
R
a
、
‑
(CH2)
q
OR
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)OR
a
、
‑
(CH2)
q
OC(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
S(O)
p
R
a
、
‑
(CH2)
q
NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
S(O)
p
NR
b
R
c
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
NR
b
C(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
NR
b
C(O)OR
a
或
‑
(CH2)
q
NR
b
S(O)
p
R
a
；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
[0015]或者，R1和R2与它们相连的原子一起形成环烷基、杂环基、环外烯基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0016]R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
q
R
a
、
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A选自芳基、杂芳基或双环稠合环，其中所述双环稠合环优选为芳基或杂芳基与环烷基或杂环基的稠合环；所述芳基、杂芳基或双环稠合环任选进一步被一个或多个R5所取代；每个L各自独立地选自
‑
C(R
6a
)(R
7a
)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、亚环烷基、亚杂环基；X选自
‑
C(R
6b
)(R
7b
)
‑
、
‑
N(R8)
‑
；Y选自
‑
C(R
6c
)(R
7c
)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6选自C、CR9、N或NH；R1、R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
q
R
a
、
‑
(CH2)
q
OR
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)OR
a
、
‑
(CH2)
q
OC(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
S(O)
p
R
a
、
‑
(CH2)
q
NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
S(O)
p
NR
b
R
c
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
NR
b
C(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
NR
b
C(O)OR
a
或
‑
(CH2)
q
NR
b
S(O)
p
R
a
；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；或者，R1和R2与它们相连的原子一起形成环烷基、杂环基、环外烯基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
q
R
a
、
‑
(CH2)
q
OR
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)OR
a
、
‑
(CH2)
q
OC(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
S(O)
p
R
a
、
‑
(CH2)
q
NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
S(O)
p
NR
b
R
c
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
NR
b
C(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
NR
b
C(O)OR
a
或
‑
(CH2)
q
NR
b
S(O)
p
R
a
；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；或者，R3、R4与其相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基或杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环
烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
q
R
a
、
‑
(CH2)
q
OR
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)OR
a
、
‑
(CH2)
q
OC(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
S(O)
p
R
a
、
‑
(CH2)
q
NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
S(O)
p
NR
b
R
c
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
NR
b
C(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
NR
b
C(O)OR
a
或
‑
(CH2)
q
NR
b
S(O)
p
R
a
；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；或者，相邻的两个R5与其相连的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
6a
和R
7a
各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
q
R
a
、
‑
(CH2)
q
OR
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)OR
a
、
‑
(CH2)
q
OC(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
S(O)
p
R
a
、
‑
(CH2)
q
NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
S(O)
p
NR
b
R
c
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
NR
b
C(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
NR
b
C(O)OR
a
或
‑
(CH2)
q
NR
b
S(O)
p
R
a
；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；或者，R
6a
和R
7a
与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基或杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
6b
和R
7b
各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
q
R
a
、
‑
(CH2)
q
OR
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)OR
a
、
‑
(CH2)
q
OC(O)R
a
、
‑
(CH2)
q
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
S(O)
p
R
a
、
‑
(CH2)
q
NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
S(O)
p
NR
b
R
c
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
q
NR
b
C(O)R
a
、
‑
(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：沙汉明，张华洁，齐旬通，张开清，
申请(专利权)人：华润深圳湾发展有限公司科学技术研究分公司深圳清华大学研究院，
类型：发明
国别省市：