对由神经退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神经 -肌肉退行性疾病所致的组织退化、伤害或制造技术

本发明专利技术提供治疗、预防、抑制或降低受试个体中由神经退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神经－肌肉退行性疾病所致的组织退化、伤害或损伤的处理方法、或对受到所述疾病的不利影响的组织进行恢复的方法，所述方法包括对需要所述治疗的受试个体向所述组织中施用有效量的含有下述肽试剂的组合物，所述肽试剂含有ＬＫＫＴＥＴ或ＬＫＫＴＮＴ的氨基酸序列、其保守变异体，或所述组合物含有刺激ＬＫＫＴＥＴ或ＬＫＫＴＮＴ肽、或其保守变异体生成的肽试剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对由神经退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神经-肌肉退行性疾 病所致的组织退化、伤害或损伤进行治疗或预防、或对受到所述疾病的不利影 响的组织进行恢复的领域。
技术介绍
神经-退行性疾病、肌肉-退行性疾病以及神经-肌肉-退行性疾病均为衰弱性 疾病，这类疾病能够损毁机体的记忆、脑功能、肌肉功能以及其它生理学功能。 该类疾病可能为遗传性疾病，也可能是由于机体暴露于环境因素及受到污染的 食物等所致。该类疾病可包括阿耳茨海默氏病、多发性硬化症(MS)、葛雷克氏 症(肌萎縮性侧索硬化症或ALS)、帕金森氏症、脊肌萎縮症(SMA)、重症肌无 力症、自闭症、肌肉萎縮症、包括牛海绵状脑病(BSE)在内的传染性海绵状脑病 (TSEs)等。肌肉萎縮症(muscular dystrophy)为遗传障碍性疾病，该疾病的特征为进行 性的肌肉萎縮和虚弱，其是由肌肉的显微变化而开始的。肌肉随着时间的推移 而退化，因而病人的肌肉力量日渐衰退。杜兴氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy, DMD)属于肌肉萎縮症 这类疾病中的一种，该疾病的特征在于肌肉肥大。DMD是一种最普通类型的 肌肉萎縮症，其肌肉退行的发生年龄较早，并具有快速进展的特征。所有的DMD 都为X连锁，且主要侵染男性-在世界范围约有1/3500的男孩受该病困扰。与DMD有关的基因发现于X染色体，其编码一个很大的蛋白-抗肌萎縮蛋白。内部肌肉细胞需要抗肌萎縮蛋白作为其结构支持；据认为其是通过将内 部细胞骨架元素锚定在表面膜上来强化肌肉细胞的。若没有该蛋白，则细胞膜 变为可通透的，因而细胞外成分进入细胞，加大内部压力，最终肌肉细胞"破 裂"并死亡。随后的免疫反应也能加重损伤。贝克型肌营养不良症(Becker muscular dystrophy, BMD)是相当温和的DMD。 该疾病通常在十几岁或成人早期发作，发病进程缓慢，较DMD更难预测。在美国，有超过84，000名患者患有退行性肌肉萎缩症。目前在治疗、预防、抑制或降低由神经退行性疾病、肌肉退行性疾病、或 神经-肌肉退行性疾病所致的组织退化、伤害或损伤的方法、或在对受到所述疾 病的不利影响的组织进行恢复的方法的方面仍有需求。专利技术概述根据本专利技术的一个方面，提供一种治疗、预防、抑制或降低受试个体中由 神经退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神经-肌肉退行性疾病所致的组织退化、 伤害或损伤的处理方法、或对受到所述疾病的不利影响的组织进行恢复的方法， 所述方法包括对需要所述治疗的受试个体向所述组织中施用有效量的含有下述 肽试剂的组合物，所述肽试剂含有LKKTET或LKKTNT的氨基酸序列、其保守 变异体，或所述组合物含有刺激LKKTET或LKKTNT肽、或其保守变异体生成 的剌激剂，由此来抑制所述由神经退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神经-肌肉 退行性疾病所致的组织退化、伤害或损伤，或对受到所述疾病的不利影响的组 织进行恢复。专利技术详述尽管并未找到任何特定的理论，但诸如胸腺素P 4 或TB4)以及包括肌 动蛋白螯合肽(actin-sequestering peptide)或含有LKKTET或LKKTNT的氨基酸 序列或其保守变异体的肽片段等在内的其它试剂的肌动蛋白螯合肽可促进由神 经退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神经-肌肉退行性疾病所致的组织退化、伤 害或损伤的逆转或预防。胸腺素(3.4最初被鉴定为在体外当内皮细胞迁移和分化时被上调的蛋白。胸 腺素P4最初是由胸腺中分离出来的，是在多种组织中鉴别出的43个氨基酸、200680002270.X说明书第3/8页4.9kDa的广泛存在的多肽。已知该蛋白具有多种作用，包括内皮细胞的分化和 迁移中发挥作用、在T细胞分化中发挥作用、在肌动蛋白螯合中发挥作用、以 及血管新生和创伤愈合中发挥作用。本专利技术所适用的包括但不限于下述疾病阿耳茨海默氏病(Alzheimer's disease)、 多发性硬化症(multiple sclerosis)、葛雷克氏敏Lou Gehrig's disease)、 帕金森氏症(Parkinson，s disease)、脊肌萎縮症(spinal muscular atrophy)、重症肌无 力症(myasthenia gravis)、 自闭症(autism)、肌肉萎縮症(muscular dystrophy)(包括 DMD和BMD)、包括BSE在内的传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathies, TSEs)等。这些疾病可能与炎症性疾患相关。相应地，本专利技术特 别适用于与炎症相关的神经退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神经-肌肉退行性 疾病。根据一个实施方式，本专利技术适用于除肌肉萎縮症以外的神经退行性疾病、 肌肉退行性疾病、或神经-肌肉退行性疾病。根据一个实施方式，本专利技术涉及治疗、预防、抑制或降低由神经退行性疾 病、肌肉退行性疾病、或神经-肌肉退行性疾病所致的组织退化、伤害或损伤的 处理方法，或涉及对受到所述疾病的不利影响的组织进行恢复的处理方法，所 述方法包括对需要所述治疗的受试个体向所述组织中施用有效量的含有下述肽 试剂的组合物，所述组合物可以为具有神经退行性疾病、肌肉退行性疾病和/或 神经-肌肉退行性疾病抑制活性的含有LKKTET或LKKTNT的氨基酸序列、或 其保守变异体的多肽，优选为胸腺素(34和域TJ34同工型、相似物或衍生物， 包括KLKKTET、 LKKTETQ、 T|34的N-末端变异体、T|34的C-末端变异体、以 及T|34的拮抗剂。本专利技术还可利用氧化的Tp4。根据其它实施方式，所述试剂 不是胸腺素卩4或氧化的TP4。可以用于本专利技术的组合物的物质包括例如下述肽试剂胸腺素P4 0!34)和/ 或TP4同工型、相似物或衍生物，包括氧化的TP4、 Tp4的N-末端变异体、T(34 的C-末端变异体以及TP4的拮抗剂；具有神经退行性疾病、肌肉退行性疾病、 或神经-肌肉退行性疾病抑制活性的含有LKKTET或其保守变异体的多肽或肽 片段或基本上由上述LKKTET或其保守变异体构成的多肽或肽片段。国际公开 No. PCT/US99/17282(将其以引用的方式并入本文中)公开了Te4的同工型，其 可与可用于本专利技术的LKKTET和其保守变异体的氨基酸序列一样在本专利技术中发 挥作用。国际公开No. PCT/GB99/00833 (WO 99/49883，将其以引用的方式并入本文中)公开了氧化的胸腺素P4 ，其可用于本专利技术中。尽管在下文中本专利技术主要描述TP4和TP4同工型，但是可以理解下述描述同样可应用于下述成分 中LKKTET或LKKTNT的氨基酸序列；具有神经退行性疾病、肌肉退行性疾 病、或神经-肌肉退行性疾病抑制活性的含有LKKTET或其保守变异体的多肽或 肽片段或基本上由LKKTET或其保守变异体构成的多肽或肽片段；和/或T|34 同工型、相似物或衍生物，包括TP4的N-末端变异体、TI34的C-末端变异体 及T(34的拮抗剂。本专利技术还可使用氧化的T卩4。在一个实施方式中，本专利技术提供治疗、预防、抑制或降低受试个体中由除 肌肉萎縮症以外的神经退行性疾病、肌肉退行性疾病、或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗、预防、抑制或降低由除杜兴氏肌营养不良症以外的神经退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神经－肌肉退行性疾病所致的组织退化、伤害或损伤或对受到所述疾病的不利影响的组织进行恢复的处理方法，所述方法包括对需要所述治疗的受试个体向所述组织中施用有效量的含有下述肽试剂的组合物，所述肽试剂含有ＬＫＫＴＥＴ或ＬＫＫＴＮＴ的氨基酸序列、其保守变异体，或该组合物含有刺激ＬＫＫＴＥＴ肽或ＬＫＫＴＮＴ肽、或其保守变异体生成的刺激剂，由此来抑制所述由神经退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神经－肌肉退行性疾病所致的组织退化、伤害或损伤，或对受到所述疾病的不利影响的组织进行恢复。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿兰L戈尔茨坦，小杰克芬克尔斯坦，
申请(专利权)人：雷金纳克斯生物制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]