【技术实现步骤摘要】
Zbp1作为靶点在防治缺血性心脏病中的应用
[0001]本专利技术涉及
Zbp1
作为靶点在防治缺血性心脏病中的应用,属于生物医药
。
技术介绍
[0002]中国心血管病现患人数约
3.3
亿,其中以心肌梗死为严重临床结局的缺血性心脏病患者
1100
万,其患病率及死亡率仍处于上升阶段,成为社会公共健康安全的头号痛点
。
尽管近年来冠脉介入手术的普及和药物溶栓治疗策略的优化在一定程度上恢复了缺血心肌组织的血流,但仍有部分患者不可避免地发生心肌缺血再灌注损伤
(Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury
,
MIR)
,导致缺血性心脏病的临床预后依然很差,给患者及社会发展带来巨大的疾病负担
。
因此,发现阻断心肌缺血再灌注损伤的特异性分子以及分子通路,寻找防治缺血性心脏病的药物靶点具有非常重要的理论和临床意义
。
[0003]Z
型核酸
(Z
‑
NA)
包括
Z
‑
DNA
和
Z
‑
RNA
,是左旋型态的双股螺旋核酸
。ZBP1
是一种
Z
‑
NA
识别蛋白,包含两个能结合
Z
‑
DNA/Z
‑
RNA
的
Z
α >结构域和一个
RHIM
结构域
。
多项研究已证明
ZBP1
可识别病毒感染引入的外源
Z
‑
NA
,从而激活
RIPK3
‑
MLKL
途径依赖的细胞程序性坏死途径以抵御病毒感染
。
同时,在没有病毒感染的情况下,内源性
ZBP1
配体也可以激活
ZBP1
依赖的细胞程序性坏死和炎症反应
。
然而,关于
ZBP1
在缺血性心脏病中的作用目前尚未见相关报道
。
技术实现思路
[0004]本专利技术的目的是:通过靶向敲除心肌细胞中的
Zbp1
改善心脏缺血再灌注导致的心肌损伤,为防治缺血性心脏病提供一个新的分子靶标
。
[0005]为了实现上述目的,本专利技术提供
Zbp1
在制备预防和
/
或治疗缺血性心脏病和
/
或缺血再灌注心肌损伤和
/
或心肌纤维化的药物中的应用
。
[0006]优选地,所述药物的活性成分为特异性抑制
Zbp1
的表达或活性的试剂
。
[0007]优选地,所述试剂为特异性抑制
Zbp1
基因表达的
RNAi、microRNA、shRNA、siRNA、Zbp1
蛋白的抗体
、Zbp1
基因或蛋白的活性抑制剂,或为包含所述
RNAi、microRNA、shRNA
或
siRNA
的质粒载体或腺相关病毒载体
。
[0008]优选地,所述
Zbp1
基因或蛋白的活性抑制剂为小分子化合物
。
[0009]本专利技术与现有技术相比,具有如下有益效果:
[0010]本专利技术通过动物实验结果表明,心肌细胞特异性敲除
Zbp1
能够显著改善心脏缺血再灌注诱导的心肌损伤,敲除
ZBP1
可以提高心肌缺血再灌注小鼠的射血分数和短缩分数,改善心肌纤维化;本专利技术为防治缺血性心脏病提供了一个有潜力的药物靶点和研究方向
。
附图说明
[0011]图1为敲除小鼠给予缺血再灌注损伤模型,实验方案的流程图;
[0012]图2展示了敲除
ZBP1
可以改善心肌缺血再灌注诱导的小鼠心脏损伤和心功能恶化的实验结果;
A
:
ZBP1
心肌细胞特异性敲除小鼠的构建流程图;
B
‑
C
:
RT
‑
qPCR
检测
Zbp1
fl/fl
Myh6
+
小鼠心脏各细胞组分中
ZBP1
的表达水平;
D
‑
E
:
Evans
蓝和
TTC
染色显示心肌缺血再灌注损伤后
24h
两组转基因小鼠心脏受损程度;
F
:测定不同组小鼠血清中乳酸脱氢酶的水平以评估心肌受损程度;
G
‑
H
:超声心动图显示敲除
ZBP1
可以提高心肌缺血再灌注小鼠的射血分数和短缩分数;
I
:天狼猩红显示各组小鼠纤维化程度及定量分析结果
。
具体实施方式
[0013]为使本专利技术更明显易懂,兹以优选实施例,并配合附图作详细说明如下
。
[0014]下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明,均为常规方法;所使用的材料
、
试剂等,如无特殊说明,为可从商业途径得到的试剂和材料;以下实施例中涉及的小鼠购自江苏集萃药康生物科技股份有限公司,动物实验已通过复旦大学附属中山医院伦理委员会批准
。
[0015]实施例
[0016]本实施例提供了敲除
Zbp1
在防治缺血再灌注心肌损伤中的应用,动物实验流程如图1所示
。
[0017](
一
)
实验方法:
[0018]1、
心肌细胞中特异性敲除
Zbp1
实验
[0019](1)
构建
Zbp1
fl/fl
小鼠,与
Jackson
实验室引进的含心脏心肌细胞相对特异启动子
(Myh6)
的
Cre
小鼠
Myh6
‑
CreERT2
杂交,得到
Zbp1
fl/fl
Myh6
+
小鼠,该小鼠腹腔注射他莫昔芬
(TAM)
后能够在心肌细胞中特异性敲除
Zbp1。
[0020](2)
将
Zbp1
fl/fl
Myh6
+
和
Myh6
+
同窝对照小鼠腹腔注射
75mg/kg
的
TAM
,每天注射一次,连续给药5天
。
注射完毕后随机分组,
MIR
组构建心肌缺血再灌注模型,
sham
组本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.Zbp1
在制备预防和
/
或治疗缺血性心脏病和
/
或缺血再灌注心肌损伤和
/
或心肌纤维化的药物中的应用
。2.
如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述药物的活性成分为特异性抑制
Zbp1
基因或蛋白的表达或活性的试剂
。3.
如权利要求2所述的应用,其特征在于,所述试剂为特异性抑制
Zbp1
基...
【专利技术属性】
技术研发人员:孙爱军,葛均波,张晓凯,宋帅,黄子航,曾琳淇,王同尧,
申请(专利权)人:复旦大学附属中山医院,
类型:发明
国别省市:
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