制备手性内酰胺衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备化合物

【技术实现步骤摘要】
制备手性内酰胺衍生物的方法


[0001]本专利技术涉及一种制备手性内酰胺衍生物的合成方法
。

技术介绍

[0002]PF
‑
07321332
是一种新冠病毒
3CL
蛋白酶抑制剂，能通过阻断新
COVID
‑
19
病毒繁殖
3CL
蛋白酶的活性，破坏
COVID
‑
19
病毒繁殖的后续
RNA
复制过程
。
其结构式如下所示：
[0003][0004]α
‑
氨基
‑2‑
氧代
‑3‑
吡咯烷丙酰胺或其酸式盐是
PF
‑
07321332
的一个重要的中间体，其结构式如式
I
所示：
[0005][0006]目前
α
‑
氨基
‑2‑
氧代
‑3‑
吡咯烷丙酰胺盐酸盐在
WO2021250648
和
US11124497
中己公开，其合成方法包括通过将式
III
所示的化合物在
7M
氨甲醇体系中进行氨解，减压浓缩去除溶剂得到化合物
II
的固体，再在
HCl/
乙酸乙酯或
HCl/
二氧六环体系中脱保护基，得到化合物
I
的盐酸盐，合成路线如下所示：
[0007][0008]化合物
III
的合成通常由化合物
IV
制备得到，化合物
IV
的结构如下所示：
[0009][0010]经化合物
IV
合成
III
的方法有以下几种：第1类使用金属催化剂
Pd/C
或二氧化铂还原化合物
IV
，再分子内环合成酰胺得到化合物
III
，反应分两步进行，且氢化时间比较长
。
第2类使用无机还原试剂硼氢化钠和氯化钴体系直接进行还原缩合得到化合物
III。

技术实现思路

[0011]本专利技术的第一个方面提供一种制备化合物
III
的方法，
[0012][0013]包括以下步骤：
[0014](a)
将式
IV
所示的化合物在金属催化剂和氢气作用下，发生氢化环合反应得到化合物
III
，
[0015][0016]上述化合物
III
和化合物
IV
中，
R
为
C1‑
C4的烷基，优选为甲基或乙基
。
[0017]本专利技术步骤
(a)
在没有酸的存在下进行，反应不会停留在还原阶段
。
[0018]在一些实施方式中，步骤
(a)
中还加入有机碱
。
[0019]步骤
(a)
中的有机碱包括但不限于三乙胺
、
二异丙胺
、
二异丙基乙胺
、
三乙烯二胺
、1,8
‑
二氮杂双环
[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯
、1,5
‑
二氮杂二环
[4.3.0]壬
‑5‑
烯
、
对二甲氨基吡啶
、
吡啶
、N
‑
甲基吗啉
、
四甲基乙二胺中的一种或多种
。
[0020]在一些实施方式中，所述步骤
(a)
所述的有机碱相对于式
IV
化合物的摩尔比为
0.8
～
2.0
，优选
0.9
～
1.2
，例如
0.9、1.0、1.1、1.2
或其间任何范围
。
[0021]在一些实施方式中，步骤
(a)
中，反应液的
pH
值可以在7‑
12
的范围内选择，例如
pH
值为
7、8、9、10、11、12
或其间任意的两个数值范围内，优选
pH
值为9‑
10。
[0022]在一些实施方式中，步骤
(a)
中，所述的金属催化剂为钯，铂或者雷尼镍，优选为雷尼镍
。
[0023]在一些实施方式中，步骤
(a)
中，所述的金属催化剂和式
IV
化合物的质量比为
1/10
～
1/50
，优选
1/20
～
1/40。
[0024]在一些实施方式中，所述步骤
(a)
氢化的压力可以在
0.1
‑
4.5Mpa
范围内选择，例如可选择
0.1Mpa、0.2Mpa、0.3Mpa
，
0.5Mpa
，
1Mpa
，
1.5Mpa
，
2Mpa
，
2.5Mpa
，
3Mpa
，
3.5Mpa
，
4Mpa
，
4.5Mpa
等任意的两个数值范围内进行，从生产安全的角度优选在
0.1
‑
1.5Mpa
下进行
。
[0025]在一些实施方式中，所述步骤
(a)
反应温度可以在
10
～
45℃
范围内选择，优选在
20
～
40℃
下，例如
20℃
，
25℃
，
30℃
，
35℃
，
40℃
进行反应
。
[0026]在一些实施方式中，所述步骤
(a)
所述反应的溶剂选自甲醇
、
乙醇或异丙醇中的一种或多种；
[0027]在一些实施方式中，所述雷尼镍内置于连续反应装置中进行连续流反应，所述连续流反应的参数如下：氢气流速5～
50ml/min
，溶液进料流速
0.1
～
10ml/min
，柱温
10
～
45℃。
[0028]在一些实施方式中，所述步骤
(a)
所述的反应完成的终点可以通过
TLC
等手段进行监控
。
一般情况下，间歇式反应釜的反应时间可以在
10
‑
30
小时范围内选择，例如
10
小时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种制备化合物
III
的方法，其中，包括以下步骤：
(a)
将式
IV
所示的化合物在金属催化剂和氢气作用下，发生氢化环合反应得到化合物
III
，上述化合物
III
和化合物
IV
中，
R
为
C1‑
C4的烷基，优选为甲基或乙基
。2.
根据权利要求1所述的方法，其中步骤
(a)
中，还加入有机碱
。3.
根据权利要求2所述的方法，所述有机碱选自三乙胺
、
二异丙胺
、
二异丙基乙基胺
、
三乙烯二胺
、1,8
‑
二氮杂双环
[5.4.0]
十一碳
‑7‑
烯
、1,5
‑
二氮杂二环
[4.3.0]
壬
‑5‑
烯
、
对二甲氨基吡啶
、
吡啶
、N
‑
甲基吗啉
、
四甲基乙二胺中的一种或多种
。4.
根据权利要求2所述的方法，其中步骤
(a)
中，所述的有机碱和式
IV
化合物的摩尔比为
0.8
～
2.0
，优选
0.9
～
1.2。5.
根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤
(a)
中，所述反应体系的
pH
值为7～
12
，优选为9～
10。6.
根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤
(a)
中，所述反应的溶剂为甲醇
、
乙醇
、
异丙醇中的一种或多种
。7.
根据权利要求1或2所述的方法，所述的金属催化剂为钯，铂或者雷尼镍，优选为雷尼镍
。8.
根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤
(a)
中，所述的金属催化剂和式
IV
化合物的质量比为
1/10
～
1/50
，优选
1/20
～
1/40。9.
根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤
(a)
中，所述氢气的压力为
0.1
～
4.5Mpa
，优选
0.1
～
1.5Mpa。10.
根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤
(a)
中，所述氢化环合反应的反应温度为
10
～
45℃
，优选为
20
～
40℃。11.
根据权利要求1或2所述的方法，反应还可在连续流装置中进行，将金属催化剂置于连...

【专利技术属性】
技术研发人员：范青明，蒋康，周涛，潘登光，赵国标，
申请(专利权)人：浙江华海建诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：