【技术实现步骤摘要】
稠合双环sGC刺激剂
[0001]本申请是中国专利技术申请
(
专利技术名称:
SGC
刺激剂,申请日:
2017
年9月1日;申请号:
201780059390.1
;国际申请号:
PCT/US2017/049834)
的分案申请
。
[0002]相关申请
[0003]本申请根据
35U.S.C.
§
119(e)
主张于
2016
年9月2日提交的美国临时申请号
62/382,942、
于
2016
年
11
月
17
日提交的美国临时申请号
62/423,445、
于
2017
年3月8日提交的美国临时申请号
62/468,598
及
2017
年4月6日提交的美国临时申请号
62/482,486
的权益
。
上文所提及申请中每一个的全部内容皆以引用方式并入本文中
。
[0004]本专利技术涉及可溶性鸟苷酸环化酶
(sGC)
的刺激剂
、
包含它们的药物制剂及其用途,所述刺激剂单独或与一种或多种其他药剂组合用于治疗多种疾病,关于治疗该疾病,期望的是其中一氧化氮
(NO)
的浓度增加或环3’
,5
’‑
单磷酸鸟苷
(cGMP) ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.
式
I
化合物或其药学上可接受的盐,其中:环
E
和
A
形成的核心与取代基
(J
c
)
p
一起形成:其中具有符号
*
的
C
原子表示与含有
G、Z
和
Q
的环的连接点,且具有符号
**
的
C
原子表示2个
J
的连接点
W
为
i)
不存在,且
J
B
直接连接至带有两个
J
基团的碳原子,每个
J
独立地选自氢或甲基,
n
为1且
J
B
为任选被至多9个氟取代的
C1‑7烷基链;或
ii)
环
B
,其为苯基;其中当环
B
为苯基时,每个
J
独立地选自氢或甲基;
n
是选自
0、2
或3的整数;且每个
J
B
独立地选自卤素
、
‑
CN、C1‑6脂肪族
、
‑
OR
B
或
C3‑8脂环族环;且其中每个为
C1‑6脂肪族的
J
B
和每个为
C3‑8脂环族环的
J
B
任选且独立地被至多3个
R3所取代;每个
R
B
独立地选自
C1‑6脂肪族或
C3‑8脂环族环;所述
R
B
任选且独立地被至多3个
R
3a
所取代;每个
R
B1
独立地选自氢
、C1‑6脂肪族或
C3‑8脂环族环;其中所述
C1‑6脂肪族中的每一个和所述
C3‑8脂环族环中的每一个任选且独立地被至多3个
R
3b
所取代;每个
R3、R
3a
和
R
3b
在每种情况下独立地选自卤素
、
‑
CN、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、
‑
O(C1‑4烷基
)
或
‑
O(C1‑4卤代烷基
)
;每个
J
C
独立地选自氢
、
卤素
、C1‑4脂肪族
、C1‑4烷氧基或
‑
CN
;其中每个所述
C1‑4脂肪族和
C1‑4烷氧基任选且独立地被至多3个
C1‑4烷氧基
、C1‑4卤代烷氧基
、
‑
OH
或卤素所取代;
Q、G
和
Z
各自独立地为
N、S
或
O
,其中
Q、G
和
Z
中的至少两个为
N
;
q
为
0、1
或2;
R
10
为任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的
C1‑6烷基
、
任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的苯基
、
任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的5或6元杂芳基
、
任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的
C3‑8环烷基或任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的3‑8元杂环基;其中所述5至6元杂芳基环中的每一个和所述3‑8元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自
N、O
或
S
的环杂原子;
个
J
的连接点
W
为
i)
不存在,且
J
B
直接连接至带有两个
J
基团的碳原子,每个
J
独立地选自氢或甲基,
n
为1且
J
B
为任选被至多9个氟取代的
C1‑7烷基链;或
ii)
环
B
,其为苯基;其中当环
B
为苯基时,每个
J
独立地选自氢或甲基;
n
是选自0‑3的整数;且每个
J
B
独立地选自卤素
、
‑
CN、C1‑6脂肪族
、
‑
OR
B
或
C3‑8脂环族环;且其中每个为
C1‑6脂肪族的
J
B
和每个为
C3‑8脂环族环的
J
B
任选且独立地被至多3个
R3所取代;每个
R
B
独立地选自
C1‑6脂肪族或
C3‑8脂环族环;所述
R
B
任选且独立地被至多3个
R
3a
所取代;每个
R
B1
独立地选自氢
、C1‑6脂肪族或
C3‑8脂环族环;其中所述
C1‑6脂肪族中的每一个和所述
C3‑8脂环族环中的每一个任选且独立地被至多3个
R
3b
所取代;每个
R3、R
3a
和
R
3b
在每种情况下独立地选自卤素
、
‑
CN、C1‑4烷基
、C1‑4卤代烷基
、
‑
O(C1‑4烷基
)
或
‑
O(C1‑4卤代烷基
)
;每个
J
C
独立地选自氢
、
卤素
、C1‑4脂肪族
、C1‑4烷氧基或
‑
CN
;其中每个所述
C1‑4脂肪族和
C1‑4烷氧基任选且独立地被至多3个
C1‑4烷氧基
、C1‑4卤代烷氧基
、
‑
OH
或卤素所取代;
Q、G
和
Z
各自独立地为
N、S
或
O
,其中
Q、G
和
Z
中的至少两个为
N
;
q
为
0、1
或2;
R
10
为任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的
C1‑6烷基
、
任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的苯基
、
任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的5或6元杂芳基
、
任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的
C3‑8环烷基或任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的3‑8元杂环基;其中所述5至6元杂芳基环中的每一个和所述3‑8元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自
N、O
或
S
的环杂原子;
R
11
为
H、
‑
NR
a2
R
b2
、
‑
C(O)NR
a2
R
b2
、
‑
C(O)R
15a
、
‑
SO2R
b2
、
‑
SR
b2
、
卤素
、
‑
OCF3、
‑
CN、
羟基
、
任选且独立地被0‑2个
R
b2
取代的
C2‑6烯基
、
任选且独立地被0‑2个
R
b2
取代的
C2‑6炔基;任选且独立地被0‑5个
R
15
取代的
C1‑6烷基
、
任选且独立地被0‑5个
R
15
取代的
C1‑6烷氧基
、
任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的苯基
、
任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的5至6元杂芳基
、
任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的
C3‑8环烷基或任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的3‑8元杂环基;其中所述5至6元杂芳基中的每一个和所述3‑8元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自
N、O
或
S
的环杂原子;或当
R
10
为
Z
的取代基时,
R
10
和
R
11
与
Z
以及与
R
11
所连接的碳一起形成任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的3‑
10
元杂环;其中所述3‑
10
元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自
N、O
或
S
的环杂原子;
R
15
为卤素
、
‑
OR
b2
、
‑
SR
b2
、
‑
NR
a2
R
b2
、
‑
C(O)R
b2
、
‑
C(O)NR
a2
R
b2
、
‑
NR
b2
C(O)OR
b2
、
‑
OC(O)NR
a2
R
b2
、C2‑4烯氧基
、
任选且独立地被0‑3个
R
18
取代的
C3‑8环烷基
、
任选且独立地被0‑3个
R
18
取代的苯基
、
任选且独立地被0‑3个
R
18
取代的5或6元杂芳基或任选且独立地被0‑3个
R
18
取代的3‑
10
元杂环基;其中所述5或6元杂芳基环中的每一个和所述3‑
10
元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自
N、O
或
S
的环杂原子;
R
15a
为任选且独立地被0‑3个
R
18
取代的
C3‑8环烷基
、
任选且独立地被0‑3个
R
18
取代的苯
基
、
任选且独立地被0‑3个
R
18
取代的5或6元杂芳基或任选且独立地被0‑3个
R
18
取代的3‑
10
元杂环基;其中所述5或6元杂芳基环中的每一个和所述3‑
10
元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自
N、O
或
S
的环杂原子;每个
R
18
独立地选自卤素
、
羟基
、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷基或苯基;
R
a2
为氢
、
‑
C(O)R
b2
、C1‑6烷基或
C1‑6卤代烷基;且
R
b2
为氢
、C1‑6烷基或
C1‑6卤代烷基
。3.
根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中
W
为环
B
且该化合物为式
IIB
中的一个或其药学上可接受的盐:
4.
根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其中
n
是2且每个
J
B
独立地选自卤素
、C1‑4烷基
、
‑
OR
B
或
‑
OR
B1
。5.
根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个
J
B
独立地选自卤素原子
。6.
根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个
J
B
独立地选自氟或氯
。7.
根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个
J
B
为氟
。8.
根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个
J
B
为
C1‑4烷基
。9.
根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个
J
B
选自乙基或甲基
。10.
根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个
J
B
为甲基
。11.
根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其中环
B
为苯基
。12.
根据权利要求
11
的化合物或其药学上可接受的盐,其中
n
为2,相对于在环
B
和分子核心之间的亚甲基连接基的连接点,
J
B
位于其邻位,且
J
B
为卤素
。13.
根据权利要求
12
的化合物或其药学上可接受的盐,其中
J
B
为氟
。14.
根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中
W
为不存在且该化合物是式
IIA
中的一个或其药学上可接受的盐:其中
J
B
为任选被至多9个氟取代的
C1‑7烷基链
。15.
根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中
G、Z
和
Q
各自为
N。16.
根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中该化合物是式
III
中的一
个或其药学上可接受的盐或其互变异构体中的任一个:
17.
根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中
R
11
为
H、NR
a2
R
b2
、
‑
C(O)NR
a2
R
b2
、
‑
C(O)R
15a
、
‑
SO2R
b2
、
‑
SR
b2
、
卤素
、
‑
OCF3、
‑
CN、
羟基
、
任选且独立地被0‑2个
R
b2
取代的
C2‑6烯基
、
任选且独立地被0‑2个
R
b2
取代的
C2‑6炔基;任选且独立地被0‑5个
R
15
取代的
C1‑6烷基
、
任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的
C1‑6烷氧基
、
任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的苯基
、
任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的5或6元杂芳基
、
任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的
C3‑8环烷基或任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的3‑8元杂环基
。18.
根据权利要求
17
的化合物或其药学上可接受的盐,其中
R
11
为任选且独立地被0‑5个
R
15
取代的
C1‑6烷基
。19.
根据权利要求
18
的化合物或其药学上可接受的盐,其中
R
11
为任选且独立地被0‑3个
R
15
取代的甲基
。20.
根据权利要求
19
的化合物或其药学上可接受的盐,其中
R
15
在每种情况下为卤素
。21.
根据权利要求
20
的化合物或其药学上可接受的盐,其中
R
15
在每种情况下为氟
。22.
根据权利要求
21
的化合物或其药学上可接受的盐,其中
R
11
为
‑
CF2H。23.
根据权利要求
22
的化合物或其药学上可接受的盐,其中
R
11
为
‑
CF3。24.
根据上述权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中
q
为
0。25.
根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中
J
C
在每次出现时为氢
。26.
根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物为式
V:Y
为
N
或
CH
;每个
J
B
独立地选自卤素或
C1‑4烷基;
n
为
0、2
或3;
R
11
为
H、
卤素
、
‑
NR
a2
R
b2
、C1‑4烷基
、5
至6元杂芳基或
C3‑6环烷基,其中所述
C1‑4烷基
、5
至6元杂芳基和
C3‑6环烷基各自任选地被
1、2
或3个独立地选自卤素的基团;
R
a2
为氢或
C1‑4烷基;和
R
b2
为氢或
C1‑4烷基
。27.
根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物为式
VI:
其中
:
每个
J
B
独立地选自卤素或
C1‑4烷基;
n
为
0、2
或3;
R
11
为
H、
卤素
、
‑
NR
a2
R
b2
、C1‑4烷基
、5
至6元杂芳基或
C3‑6环烷基,其中所述
C1‑4烷基
、5
至6元杂芳基和
C3‑6环烷基各自任选地被
1、2
或3个独立地选自卤素的基团取代;
R
a2
为氢或
C1‑4烷基;和
R
b2
为氢或
C1‑4烷基
。28.
根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物选自下表中所列的那些
:
29.
药物组合物,其包含根据权利要求1至
28
中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体
。30.
根据权利要求
1、2
和
27
中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求
29
的药物组合物,其用于治疗需要治疗的受试者的疾病
、
健康状况或病症,其中所述疾病
、
健康状况或病症是选自以下的中枢神经系统
(CNS)
疾病
、
健康状况或病症:
·
阿尔茨海默病
、
肌萎缩侧索硬化
(ALS
或路格里克氏病
)、
唐氏综合征
、
痴呆
、
血管性痴呆
、
血管性认知功能障碍
、
宾斯旺格痴呆
(
皮层下动脉硬化性脑病
)、
伴有皮质下梗塞和脑白质病的脑常染色体显性动脉病
(CADASIL
或
CADASIL
综合征
)、
额颞叶退化或痴呆
、HIV
相关痴呆
、
路易氏体痴呆
、
早老性痴呆症
(
轻度认知障碍,
MCI)、
青光眼
、
亨廷顿病
(
或舞蹈症,
HD)、
多发性硬化
(MS)、
多系统萎缩
(MSA)、
帕金森病
、
帕金森叠加症
、
脊髓小脑共济失调
、
斯
‑
里
‑
奥三氏病
(
进行性核上性麻痹
)、
注意缺陷障碍
(ADD)
和注意力缺陷伴多动障碍
(ADHD)
;
·
神经性疼痛;
·
精神病
、
心智
、
情绪或情感障碍,其选自双相型障碍
、
精神分裂症
、
泛发性精神病
、
药物诱发的精神病
、
妄想症
、
情感性分裂症
、
强迫性障碍
(OCD)、
抑郁症
、
焦虑症
、
惊恐障碍或创伤后应激障碍
(PTSD)
;
·
创伤性或非创伤性脑损伤或因脑损伤或神经变性疾病引起的认知损害或功能障碍;
·
张力失常和运动障碍;
·
特征在于突触可塑性及突触过程相对缩短的病症和自闭症谱系障碍;
·
化疗脑
、
左旋多巴诱发的成瘾行为
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