多卤化生物碱制造技术

本发明专利技术公开了一种多卤化生物碱

【技术实现步骤摘要】
多卤化生物碱Caulamidines和Isocaulamidines的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种有机化学全合成方法，特别涉及一种多卤化生物碱
Caulamidines
和
Isocaulamidines
的合成方法
。

技术介绍

[0002]腹足纲动物
(
鞘翅目动物
)
是海洋无脊椎动物中非常重要的一类，因为它们提供了结构上令人感兴趣和生物学上很有前途的次级代谢化合物
。
卤素的加入是海洋生物用来装饰其多用途代谢化合物的一种独特的策略，通常会导致生物活性的改变
。
[0003][0004]如上所示，多卤化生物碱
Caulamidines B
～
D(
化合物
1、3、5)
和
Isocaulamidines B
～
D(
化合物
2、4、6)
已经由
Gustafson
和同事从帕劳附近的腹足纲动物
Polyandrocarpa sp.
中分离得到
。
与之前报道的从苔藓虫
Caulibugula intermis
中分离得到的
Caulamidine A(
化合物
7)
和微量
Caulamidine B
相比，腹足纲动物衍生的同源物具有更丰富的卤化模式，以及
Isocaulamidines B
～
D
中
D
‑
E
‑
F
环上的眯基序列的异构化
。
更重要的是，这些天然化合物在低微摩尔浓度下对氯喹耐药的恶性疟原虫菌株表现出选择性抑制作用，并在
NCI
‑
60
细胞筛选中表现出中等细胞毒性
。
其前所未有的分子结构和良好的生物活性使
(Iso)caulamidines
类化合物成为潜在的抗疟原虫药物的先导，引起了合成和制药界的广泛关注
。
然而分离得到的多卤化生物碱的量极少，无法满足研究的需求
。
因此，如何通过化学合
成的方法得到多卤化生物碱是接下来要研究的重点
。
[0005]Caulamidines B
～
D
具有不对称的多聚合环骨架，这使得之前通过两个色胺二聚，然后进行官能团的重新组装的基于不对称的策略不可行
。
在结构上，这些
Caulamidine
共享一个氢化的
2,6
‑
萘啶核同时还有吲哚单元和一个喹啉片段，形成了一种2个六碳环的新的生物碱
。
它们在
C10
和
C23
上具有邻近的季碳立体中心
。
多个并环的骨架加剧了它们的合成难度
。
此外，新戊基
C11
碳上的手性氯进一步增加了
Caulamidin
的合成挑战，因为亲电和
/
或自由基氯化的立体控制不是一件轻而易举的工作
。
因此，如何合成多卤化生物碱是亟待解决的问题
。

技术实现思路

[0006]为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种多卤化生物碱
Caulamidines
和
Isocaulamidines
的合成方法，以达到采用相同的方法可以同时获得
Caulamidines
和
Isocaulamidines
，可以解决天然样品以及同系物在未来药物研究中的“药源瓶颈问题”的目的
。
[0007]为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0008]多卤化生物碱
Caulamidines
和
Isocaulamidines
的合成方法，包括如下步骤：
[0009]第一步，从化合物8开始，通过加成消除得到中间体
10
，然后在标准
[0010]Meerwein
‑
Eschenmoser
‑
Claisen
重排条件下合成手性中间体
11
；接着去除
Boc
保护基后，得到吲哚化合物
12
上；
[0011]第二步，将吲哚化合物
12
用
Red
‑
Al
构建哌啶环，分离得到的唯一化合物是化合物
13
；
[0012]第三步，对化合物
13
进行臭氧分解，得到的醛直接与羟胺缩合，最后在全氟代丁磺酰氟和
DBU
的作用下脱水，得到氰基化物
14
；
[0013]第四步，用2－硝基－4－溴苄基溴在化合物
14
的
C23
处进行选择性苄基化，实现相邻季碳的构建，得到化合物
15
，以及它的异构体
epi
‑
20
；
[0014]第五步，经过对化合物
15
的
TIPS
保护基的去除和羟基氧化，得到化合物
16
；
[0015]第六步，化合物
16
发生
L
‑
脯氨酸和
NCS
介导的亲电氯化反应，得到化合物
17
和它的异构体
epi
‑
17
；
[0016]第七步，将化合物
17
利用铁作为还原剂，通过6‑
exo
‑
dig/6
‑
exo
‑
tet
途径，将
‑
NO2转化为亲核的
‑
NH2基团，得到了六环化合物
18
和次要化合物
19
；
[0017]第八步，将六环化合物
18
通过甲基化，得到化合物5和化合物6，分别为多卤化生物碱
(
‑
)
‑
Caulamidine D
和
(
‑
)
‑
Isocaulamidine D
；
[0018]具体反应过程如下：
[0019][0020]上述方案中，将得到的
(
‑
)
‑
Caulamidine D
和
(
‑
)
‑
Isocaulamidine D
分别在吲哚环
C6
位置进行溴代，分别得到化合物1和化合物2，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
多卤化生物碱
Caulamidines
和
Isocaulamidines
的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步，从化合物8开始，通过加成消除得到中间体
10
，然后在标准
Meerwein
‑
Eschenmoser
‑
Claisen
重排条件下合成手性中间体
11
；接着去除
Boc
保护基后，得到吲哚化合物
12
上；第二步，将吲哚化合物
12
用
Red
‑
Al
构建哌啶环，分离得到的唯一化合物是化合物
13
；第三步，对化合物
13
进行臭氧分解，得到的醛直接与羟胺缩合，最后在全氟代丁磺酰氟和
DBU
的作用下脱水，得到氰基化物
14
；第四步，用2‑
硝基
‑4‑
溴苄基溴在化合物
14
的
C23
处进行选择性苄基化，实现相邻季碳的构建，得到化合物
15
，以及它的异构体
epi
‑
15
；第五步，经过对化合物
15
的
TIPS
保护基的去除和羟基氧化，得到化合物
16
；第六步，化合物
16
发生
L
‑
脯氨酸和
NCS
介导的亲电氯化反应，得到化合物
17
和它的异构体
epi
‑
17
；第七步，将化合物
17
利用铁作为还原剂，通过6‑
exo
‑
dig/6
‑
exo
‑
tet
途径，将
‑
NO2转化为亲核的
‑
NH2基团，得到了六环化合物
18
和次要化合物
19
；第八步，将六环化合物
18
通过甲基化，得到化合物5和化合物6，分别为多卤化生物碱
(
‑
)
‑
Caulamidine D
和
(
‑
)
‑
Isocaulamidine D
；具体反应过程如下：
2.
根据权利要求1所述的一种多卤化生物碱
Caulamidines
和
Isocaulamidines
的合成方法，其特征在于，将得到的
(
‑
)
‑
Caulamidine D
和
(
‑
)
‑
Isocaulamidine D
分别在吲哚环
C6
位置进行溴代，分别得到化合物1和化合物2，分别为多卤化生物碱
(
‑
)
‑
Caulamidine B
和
(
‑
)
‑
Isocaulamidine B
；具体反应过程如下：
3.
一种多卤化生物碱
Caulamidines
和
Isocaulamidines
的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，从化合物8开始，通过加成消除得到中间体
10
，然后在标准
Meerwein
‑
Eschenmoser
‑
Claisen
重排条件下合成手性中间体
11
；接着去除
Boc
保护基后，得到吲哚化合物
12
上；第二步，将吲哚化合物
12
用
Red
‑
Al
构建哌啶环，分离得到的唯一化合物是化合物
13
；第三步，对化合物
13
进行臭氧分解，得到的醛直接与羟胺缩合，最后在全氟代丁磺酰氟和
DBU
的作用下脱水，得到氰基化物
14
；第四步，用2‑
硝基苄基溴在化合物
14
的
C23
处进行选择性苄基化，实现相邻季碳的构建，得到化合物
15
’
，以及它的异构体
epi
‑
15
’
；第五步，经过对化合物
15
’
的
TIPS
保护基的去除和羟基氧化，得到化合物
16
’
；第六步，化合物
16
’
发生
L
‑
脯氨酸和
NCS
介导的亲电氯化反应，得到化合物
17
’
和它的异构体
epi
‑
17
’
；第七步，将化合物
17
’
利用铁作为还原剂，通过6‑
exo
‑
dig/6
‑
exo
‑
tet
途径，将
‑
NO2转化为亲核的
‑
NH2基团，得到了六环化合物
18
’
；第八步，将六环化合物
18
’
进行甲基化，得到化合物
20
，接着对化合物
20
的
C7
和
C19
进行双氯代，可得到化合物7，即多卤化生物碱
caulamidine A
；具体反应过程如下：
4.
根据权利要求1或3所述的一种多卤化生物碱
Caulamidines
和
Isocaulamidines
的合成方法，其特征在于，第一步中，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物8和将其溶解于
DCM
中并冷却至
0℃
后，加入
DABCO
，然后加入重结晶的
NCS
，在
0℃
下搅拌
2h
，加入化合物
9、MsOH
和
DCM
，在
0℃
下搅拌
1h
，得到不可分离的化合物
10
，室温下继续反应
24h
，反应液用含有硅藻土的砂芯漏斗过滤，用
DCM
冲洗，收集滤液在真空中浓缩，得到粗产品吲哚化合物
11
；在
‑
40℃
的
DCM
中加入吲哚化合物
11
，加入
2,6
‑
Lutdine
和
TMSOTf
，将混合物在相同温度下搅拌
3h
，然后加入
H2O
，用
DCM
进行萃取，最后用食盐水进行洗涤，在
MgSO4上干燥，并在真空中蒸发滤液，柱层析得到化合物
12
；第二步中，在干燥的圆底烧瓶中加入甲苯和化合物
12
，然后将反应置于
0℃
，接着加入
Red
‑
Al
，将反应在室温下搅拌
12
小时，然后加入
MeOH
和饱和酒石酸钾钠水溶液，用乙酸乙酯
萃取，用盐水洗涤，将有机层干燥，并在真空中蒸发滤液，柱层析得到化合物
13。5.
根据权利要求1或3所述的一种多卤化生物碱
Caulamidines
和
Isocaulamidines
的合成方法，其特征在于，第三步中，将
CSA
加入到
0℃
下含有化合物
13
的
DCM
溶液中，得到的反应混合物进一步冷却到
‑
78℃
，并将臭氧流通入反应体系，直到蓝色持续存在；直到
TLC
显示反应原料完全消耗，加入
MeOH
，然后加入二甲基硫醚，将反应混合物升温至
0℃
，搅拌
15
分钟，此时加入饱和碳酸氢钠水溶液，将两相混合物搅拌4小时，在室温下，用乙酸乙酯提取水层，收集有机层在无水
MgSO4中干燥，通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗产品
S1
；将粗产品
S1
在
MeOH(120ml)
中溶解后，在
0℃
下加入
NH2OH
·
HCl
和
AcONa
，在室温下搅拌反应并过夜，然后加入饱和
NaHCO3水溶液，用
DCM
提取，用食盐水洗涤，收集有机层在无水
MgSO4中干燥，通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗产品
S2
；将粗产品
S2
溶解于
DCM
中，将反应置于
0℃
，接着加入
DBU
和
n
‑
C4F9SO2F
，在室温下搅拌反应
10
分钟；然后加入饱和
NaHCO3水溶液，用
DCM
萃取，用食盐水洗涤；收集有机层在无水
MgSO4中干燥，并在真空中蒸发滤液；柱层析得到化合物
14。6.
根据权利要求1所述的一种多卤化生物碱
Caulamidines
和
Isocaulami...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐涛，于海勇，赵楠，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：