一种普乐沙福关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种普乐沙福关键中间体的制备方法

【技术实现步骤摘要】
一种普乐沙福关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种普乐沙福关键中间的制备方法
。

技术介绍

[0002]普乐沙福，英文名
plerixafor
，由美国健赞公司
(Genzyme Corporation)
开发，属于小分子单抗靶向药物
。2008
年
12
月普乐沙福被
FDA
首次批准为罕用药物上市，临床研究表明，普乐沙福能大幅度提高患者的白细胞数量并促进造血干细胞从骨髓向血液流动，与粒细胞集落刺激因子
(G
‑
CSF)
有协同作用；已用于多发性骨髓瘤与非霍奇金淋巴瘤患者干细胞移植的临床治疗，其化学结构式如下：
[0003][0004]关于普乐沙福的制备公开的方法较多，大都以
1,4,8,11
‑
四氮杂环十四烷为原料，经过
N1,N4,N8三保护，与
1,4
‑
二
(
卤代甲基
)
苯进行桥连，脱保护制得成品，合成路线如下：
[0005][0006]因此
1,4,8,11
‑
四氮杂环十四烷
(cyclam)
在多种合成策略中均被用作制备普乐沙福的关键中间体，
cyclam
可直接影响该药品的生产
、
目前关于
cyclam
的制备方法主要包括以下几种：
[0007]专利
US5811544A
中以
1,3
二氨基丙烷为原料，先和
2equiv
的氯乙酰氯反应生成酰胺，再接着和
1equiv
的
1,3
‑
二氨基丙烷反应环合，再用
65
％的红铝甲苯溶液还原得到
cyclam。
文献中反应步骤虽只有三步，但第二步
1,3
‑
二氨基丙烷和第一步生成的酰胺高温环合时间较长，需要
24h
，且环化产品不纯，产生如下所示的较多杂质，需要柱色谱纯化，限制了工业应用
。
合成路线如下：
[0008][0009]专利
WO9705123A1
中以二
‑
(3
‑
氨基丙基
)
乙二胺为原料，先和对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应，再与
1,2
‑
二
(
对甲苯磺酰氧基
)
乙烷闭环，再用
48
％的氢溴酸和冰醋酸反应去除保护，最后碱化得
cyclam。
该方法优点是第一步取代及第二步环合收率较高，且第二步环合时间大大缩短，但脱
Ts
其选用了
48
％氢溴酸
/
冰醋酸体系，收率只有
72.0
％，整体收率受到影响
。
合成路线如下：
[0010][0011]文献
Tetrahedron Letters,1992,33(38):5505
‑
5508
中以二
‑
(3
‑
氨基丙基
)
乙二胺为原料，先和三氟甲磺酸酐发生磺酰化反应，再与
1,2
‑
二溴乙烷在碳酸钾作用下闭环，最后用钠
/
液氨脱除保护基，得到
cyclam。
该方法第一步用三氟甲磺酸酐作磺酰化试剂，收率不高；第二步所需环化温度
110℃
，温度较高易引起副反应发生；第三步脱三氟甲磺酰基，选用钠
/
液氨，且需在
‑
33℃
滴加，操作繁杂，不宜工业化；第二步和第三步合并总收率只有
57.2
％
。
合成路线如下：
[0012][0013]文献
Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR Division of Chemical Science,36(2):372
‑
376
中以乙二胺为原料，和
1,3
‑
二溴丙烷发生取代反应生成二
(2
‑
氨基乙基
)
丙二胺，再在乙醇钠作用下和对甲苯磺酰氯发生磺酰化，再与
1,3
‑
二
(
对甲苯磺酰氧基
)
丙烷闭环，最后浓硫酸脱保护，经碱化得到
cyclam。
[0014]但该方法以乙二胺为原料，和
1,3
‑
二溴丙烷发生取代反应生成二
(2
‑
氨基乙基
)
丙二胺，容易生成环戊烷副产物，该步收率不高，只有
42.0
％；在乙醇钠作用下和对甲苯磺酰氯发生磺酰化收率只有
52.1
％；与
1,3
‑
二
(
对甲苯磺酰氧基
)
丙烷环合收率
65.3
％；最后浓硫酸脱保护收率为
81.0
％
。
由上可见，该方法整体收率不高
。
合成路线如下：
[0015][0016]Arkivoc,2006(4):212
‑
233
以
1,3
‑
丙二胺为原料，和乙二酸二乙酯环化成酰胺，再经硼烷还原，最后先酸化后碱化得到
cyclam。
该方法在用
1,3
‑
丙二胺和乙二酸二乙酯环化成酰胺后，用硼烷还原过程中使用超声，总收率只有
19.0
％，不宜工业放大
。
合成路线如下：
[0017][0018]鉴于目前制备
cyclam
时存在许多不足，因此，研究寻找一条操作简便
、
反应条件温和
、
操作过程安全
、
简便，产品收率高
、
纯度高的适合工业化生产
cyclam
的制备工艺仍是目前需要解决的问题
。

技术实现思路

[0019]针对目前制备普乐沙福关键中间体
1,4,8,11
‑
四氮杂环十四烷时存在的诸多问题，本专利技术提供了一种新的
1,4,8,11
‑
四氮杂环十四烷的制备方法
。
该方法反应条件温和，操作过程安全
、
简便，所制得的目标产品具有较高的纯度
、
收率
。
[0020]本专利技术的具体技术方案如下：
[0021]一种普乐沙福关键中间体
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种普乐沙福关键中间体的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：步骤1：将浓硫酸滴加至化合物
SM
‑1中，控温
T
A
至反应结束后，加入甲苯回流带水至无水分蒸出后，将反应液降至室温，加入乙醇打浆，将所得固体减压真空干燥后即为化合物
I
‑1；步骤2：将化合物
I
‑1加入碱的水溶液中，控温微沸反应，反应完毕后，将反应液中加入甲苯，
90
～
95℃
提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩至干后即为化合物
I
‑
2。
步骤3：将化合物
I
‑
2、1,3
‑
丙二胺加入醇水混合溶剂中，加入催化剂，控温
T
C
反应，经检测反应完毕后，加碱调节
pH
至弱碱性，将反应液中加入甲苯，
70
～
75℃
提取，合并有机相，饱和碳酸钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩至干后即为目标产品
I
；合成路线如下：
2.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的化合物
SM
‑1与浓硫酸的投料摩尔比为1：
2.2
～
2.8。3.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的反应温度
T
A
为
40
～
80℃。4.
根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张乃华，鲍广龙，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：