阳离子脂制造技术

本发明专利技术涉及靶向药物载体技术领域

【技术实现步骤摘要】
阳离子脂/聚合物复合物纳米颗粒在制备肝靶向的核酸药物递送载体中的应用


[0001]本专利技术涉及靶向药物载体
，尤其涉及阳离子脂
/
聚合物复合物纳米颗粒在制备肝靶向的核酸药物递送载体中的应用
。

技术介绍

[0002]小干扰
RNA(Small interfering RNA,siRNA)
是双链的小分子核酸，在转录后发挥
RNA
干扰作用
(RNAi)
，
siRNA
药物作为小核酸药物研发的热点，凭借基因沉默效率高
、
不良反应可控
、
合成方便等优点，得到了广泛应用，且
siRNA
可特异性抑制疾病相关靶基因的
RNA
的表达从而发挥治疗效果，因此，利用
RNA
干扰可以起到与靶向药物相同的作用
。
随着
siRNA
生物学机制的阐明和
siRNA
合成方法的快速发展，绝大多数的基因可通过
siRNA
技术进行沉默，而
siRNA
则主要作用于
RNA
，其能够特异性抑制靶基因的表达，作用位点专一，通常不影响正常基因表达，因此
siRNA
作为靶向药物应用时，会具有更好的选择性及特异性
。
目前，国际上已有多个
siRNA
药物获批
FDA
上市许可
。
目前/>siRNA
体内应用面临的主要难题有：
siRNA
裸序列不稳定，半衰期较短，在体内递送困难
。
近年来，
siRNA
的稳定性修饰以及高效递送系统的开发，大大加快了
siRNA
药物的研发进展，但其体内靶向递送问题仍需予以解决和克服
。
[0003]脂质纳米粒
(LNP)
是一种具有均匀脂质核心的脂质囊泡，具有很高的生物相容性和生物可降解性，因此被用来递送多种活性成分
。
现很多非病毒递送系统也会使用基于阳离子脂或者基于阳离子聚合物的纳米颗粒，基于阳离子脂的纳米颗粒生物相容性较好，细胞毒性较低；而基于阳离子聚合物的纳米颗粒则可以调节聚合物的极性
、
降解性和分子量，来改变聚合物递送
RNA
进入细胞的效率
。
尽管阳离子脂质体纳米颗粒生物相容性好，在体内
、
体外转染都有比较低的毒性，但是由于其本身正电荷数量有限，导致纳米颗粒能够负载的
siRNA
数量有限；而尽管阳离子聚合物纳米颗粒可塑性强，能够通过调节聚合物的极性
、
降解性和分子量来改变纳米颗粒递送
siRNA
进入细胞的效率，还能够比阳离子脂质体纳米颗粒负载更多
siRNA
，但其细胞毒性大，导致转染剂量需要控制在较低范围内
。
因此，开发同时具有阳离子脂和阳离子聚合物功能的递送系统对提升
siRNA
负载率及提高
siRNA
递送效率很重要
。
[0004]2型糖尿病
(T2D)
是一种复杂的多基因疾病，胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损是
T2D
病理生理学的关键因素
。
与其他人群相比，印度和中国人群更容易受到肝脏或骨骼肌胰岛素抵抗的影响，从而导致特定形式的胰岛素缺乏
。
当前中国人群中
T2D
的发病率仍呈上升趋势，但控制率和达标率仍不容乐观
。T2D
作为非传染性疾病，在自然病程中，胰岛
β
细胞功能随着病程的延长而逐渐下降，胰岛素分泌量日益减少，因而对降糖药物的需求和依赖程度会逐渐增大，长时间用药机体产生耐药性，加大用药剂量的同时，药物的毒副作用也增加，因此迫切需要开发能提高药效
、
毒副作用小且药物递送效率高的靶向递送载体
。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种阳离子脂
/
聚合物复合物纳米颗粒及其在制备肝靶向的核酸药物递送载体中的应用，解决现有技术中阳离子脂对
siRNA
吸附率较低和阳离子聚合物对细胞毒性高以及缺乏高效递送糖尿病药物的载体的问题
。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术提供了一种阳离子脂
/
聚合物复合物纳米颗粒，包括如下组分：阳离子聚合物
、DLin
‑
MC3
‑
DMA、
二硬脂酰磷脂酰胆碱
、
胆固醇
、
二肉豆蔻酰甘油
‑
聚乙二醇
、
二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇
‑
肝靶向多肽
、4,8
‑
二取代苯并双噻二唑衍生物以及特异性抑制靶基因表达的
siRNA。
[0008]作为优选，所述阳离子聚合物的重量份数为2‑5份
、DLin
‑
MC3
‑
DMA
的重量份数为
30
‑
35
份
、
二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量份数为5‑9份
、
胆固醇的重量份数为
10
‑
16
份
、
二肉豆蔻酰甘油
‑
聚乙二醇的重量份数为2‑5份
、
二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇
‑
肝靶向多肽的重量份数为
0.2
‑1份
、4,8
‑
二取代苯并双噻二唑衍生物的重量份数为
0.5
‑
1.2
份
。
[0009]作为优选，所述特异性抑制靶基因表达的
siRNA
中
P
元素的物质的量与阳离子聚合物中总
N
元素的物质的量的比例为
(2
‑
10):1。
[0010]作为优选，所述阳离子聚合物的结构式如式
(Ⅰ)
所示：
[0011][0012]作为优选，所述阳离子聚合物由聚琥珀酰亚胺
(pSI)、
油胺
(OA)、
组胺二盐酸盐
、4
‑
二甲氨基吡啶以及
N,N
‑
二甲基甲酰胺
(DMF)
反应得到，所述聚琥珀酰亚胺
、
油胺
、
组胺二盐酸盐
、4
‑
二甲氨基吡啶以及
N,N
‑
二甲基甲酰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种阳离子脂
/
聚合物复合物纳米颗粒，其特征在于，包括如下组分：阳离子聚合物
、DLin
‑
MC3
‑
DMA、
二硬脂酰磷脂酰胆碱
、
胆固醇
、
二肉豆蔻酰甘油
‑
聚乙二醇
、
二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇
‑
肝靶向多肽
、4,8
‑
二取代苯并双噻二唑衍生物以及特异性抑制靶基因表达的
siRNA
；所述阳离子聚合物的重量份数为2‑5份
、DLin
‑
MC3
‑
DMA
的重量份数为
30
‑
35
份
、
二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量份数为5‑9份
、
胆固醇的重量份数为
10
‑
16
份
、
二肉豆蔻酰甘油
‑
聚乙二醇的重量份数为2‑5份
、
二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇
‑
肝靶向多肽的重量份数为
0.2
‑1份
、4,8
‑
二取代苯并双噻二唑衍生物的重量份数为
0.5
‑
1.2
份；所述特异性抑制靶基因表达的
siRNA
中
P
元素的物质的量与阳离子聚合物中总
N
元素的物质的量的比例为
(2
‑
10):1。2.
根据权利要求1所述的阳离子脂
/
聚合物复合物纳米颗粒，其特征在于，所述阳离子聚合物的结构式如式
(Ⅰ)
所示：
3.
根据权利要求2所述的阳离子脂
/
聚合物复合物纳米颗粒，其特征在于，所述阳离子聚合物由聚琥珀酰亚胺
、
油胺
、
组胺二盐酸盐
、4
‑
二甲氨基吡啶以及
N,N
‑
二甲基甲酰胺反应得到，所述聚琥珀酰亚胺
、
油胺
、
组胺二盐酸盐
、4
‑
二甲氨基吡啶以及
N,N
‑
二甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：王卫中，蔡林涛，张鹏飞，莱昂纳多，
申请(专利权)人：深圳市华元生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：