一种苯并制造技术

本发明专利技术提供一种苯并

【技术实现步骤摘要】
一种苯并[d]异恶唑类化合物及其应用


[0001]本专利技术属于化学医药
，具体涉及一种苯并
[d]异恶唑类化合物及其应用
。

技术介绍

[0002]表观遗传学是研究没有
DNA
序列变化的可遗传的基因表达的改变
。
表观遗传学主要通过
DNA
的甲基化
、
组蛋白修饰
、
染色质重塑和非编码
RNA
调控等方式控制基因的表达
。
其中，组蛋白是染色质的核心，参与转录后修饰，主要包括乙酰化
、
甲基化
、
磷酸化和泛素化等
。
溴结构域
(BRD)
超家族蛋白的溴结构域和额外末端结构域
(BET)
蛋白是重要的表观遗传“阅读器”。BET
家族蛋白包含
BRD2、BRD3、BRD4
和
BRDT
四个成员，且蛋白中包含两个串联的
N
‑
末端溴结构域
(BD1
和
BD2)。N
‑
末端溴结构域由4个
α
螺旋
(
α
Z
，
α
A
，
α
B
和
α
C)、ZA
环和
BC
环组成
。
这类蛋白依赖于溴结构域的疏水口袋识别乙酰化的组蛋白赖氨酸残基来发挥功能
。BET
蛋白影响着细胞生长
、
增殖分化
、
凋亡和坏死等过程
。
多项研究表明，
BET
功能异常与癌症
、
细胞增殖性紊乱
、
炎症
、
自身免疫性疾病
、
败血症或病毒感染
(
如新型冠状病毒
)
等的发生发展相关
。
[0003]GSPT1
是一种翻译终止因子，通过结合
eRF1
，介导终止密码子识别并促进新生肽自核糖体释放
。GSPT1
也参与若干其他关键的细胞过程，如细胞周期调节
、
细胞骨架组织
、
细胞凋亡和转录
。
因此，
GSPT1
水平的下调可损害细胞增殖的控制，并促进细胞迁移和瘢痕形成
。GSPT1
牵涉若干不同癌症类型
(
包括乳腺癌
、
肝细胞癌
、
胃癌和前列腺癌
)
的致瘤驱动
。
[0004]BET
蛋白和
GSPT1
蛋白异常表达与疾病相关，研究发现，靶向蛋白降解剂不仅能抑制靶蛋白活性，还可以利用体内的泛素
‑
蛋白酶体系统清除靶蛋白，从而达到治疗目的
。
现已开发出数个
BET
或
GSPT1
降解剂
。
[0005]CN109311890A
公开了一种
BET
蛋白降解剂，该专利技术公开的化合物降解
BET
溴结构域蛋白并且可用于各种疾病和病况的治疗，特别地，本公开的化合物可用于治疗其中
BET
溴结构域蛋白降解提供有益效果的疾病或病况的方法，所述疾病或病况例如，癌症和增殖性疾病
。
[0006]CN110062759A
公开了一种作为
BET
蛋白降解剂的稠合的
1,4
‑
氧氮杂环化合物
。
该专利技术公开的化合物是
BET
溴结构域蛋白降解剂，因此可用于治疗或预防其中
BET
溴结构域
(
例如
BRD2、BRD3、BRD4、BRD
‑
t
或其同种型或突变体
)
的降解提供有益效果的疾病或病况
。
[0007]CN112543764A
公开了一种化合物，其在对癌细胞的细胞毒性作用
、
诱导癌细胞中
BET
蛋白降解的作用和对
BET
蛋白与乙酰化组蛋白的结合的抑制作用方面是优异的，并且可用作抗癌剂
、BET
蛋白降解诱导剂或
BET
蛋白抑制剂
。
[0008]CN111032043A
公开了一种2‑
(4
‑
氯苯基
)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基
)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑5‑
基
)
甲基
)
‑
2,2
‑
二氟乙酰胺的组合物和使用方法，该化合物作为单一剂测试或与依维莫司组合测试时，其对来自骨髓增生异常综合征患者的骨髓单核细胞中的半胱天冬酶
‑3活化和
GSPT1
降解的作用
。
[0009]目前，多个公布的
BET
或
GSPT1
降解剂在体内或体外都具有较好的临床前抗肿瘤活
性，但其研究仍处于早期阶段
。
因此，亟待开发一种新型的
、
高效的可诱导
BET
家族蛋白和
/
或
GSPT1
蛋白降解的化合物
。
[0010]综上所述，靶向
BET
蛋白和
/
或
GSPT1
蛋白的降解剂对于发展靶向癌症
、
炎性疾病
、
细胞增殖性紊乱
、
自身免疫疾病
、
败血症和病毒感染等在内疾病的治疗策略可能是有益的
。

技术实现思路

[0011]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一类苯并
[d]异恶唑类化合物，这类苯并
[d]异恶唑类化合物可调节
BET
蛋白水平和
/
或功能，和
/
或调节
GSPT1
蛋白水平和
/
或功能，具有对癌细胞的细胞毒性作用
。
这将为治疗包括癌症
、
炎性疾病
、
细胞增殖性紊乱
、
自身免疫疾病
、
败血症和病毒感染等在内的疾病提供了一类新型的具有治疗前景的药物
。
[0012]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0013]第一方面，本专利技术提供一种苯并
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种苯并
[d]
异恶唑类化合物，其特征在于，所述苯并
[d]
异恶唑类化合物具有如下式Ⅰ所示结构：其中，
X
选自
O
或
S
；
R1选自
H、
羟基
、
取代或未取代的
C1
‑
C5
烷基
、
取代或未取代的
C1
‑
C5
烷氧基；
R2和
R3各自独立地选自如下
(i)
或
(ii)
组中的任一基团：
(i)H、
卤素
、
氨基
、
硝基
、
羧基
、
氰基
、
羟基
、
取代或未取代的
C1
‑
C5
烷基
、
取代或未取代的
C1
‑
C6
烷氧基
、
取代或未取代的
C3
‑
C10
环烷基
、
取代或未取代的
C3
‑
C10
杂环烷基
、
取代或未取代的
C6
‑
C20
芳基
、
取代或未取代的
C4
‑
C20
杂芳基；
(ii)
‑
N(R
a
)SO2R
b
、
‑
SO2N(R
a
)R
b
、
‑
N(R
a
)COR
b
、
‑
CON(R
a
)R
b
‑
、
‑
N(R
a
)CH2R
b
、
‑
NHCH(R
a
)R
b
、
‑
N(R
a
)R
b
、
‑
CH(R
a
)R
b
、
‑
COR
b
、
‑
COOR
b
、
‑
OCOR
b
、
‑
SR
b
或
‑
OR
b
；
R
a
选自
H、
取代或未取代的
C1
‑
C6
烷基
、
取代或未取代的
C3
‑
C10
环烷基
、
取代或未取代的
C3
‑
C10
环烯基
、
取代或未取代的
C1
‑
C10
杂环烷基；
R
b
选自如下
(v)、(vi)、(vii)
或
(viii)
组中的任一基团：
(v)
取代或未取代的
C6
‑
C20
芳基
、
取代或未取代的
C4
‑
C20
杂芳基；
(vi)
取代或未取代的
C3
‑
C10
环烷基
、
取代或未取代的
C3
‑
C10
环烯基
、
取代或未取代的
C3
‑
C10
杂环烷基；
(vii)
取代或未取代的
C1
‑
C5
烷基
、
取代或未取代的
C2
‑
C10
烯基
、
取代或未取代的
C2
‑
C10
炔基；
Y1选自
‑
NH(CH2)
n
CON(R
c
)
‑
、
‑
O(CH2)
n
CON(R
c
)
‑
、
‑
S(CH2)
n
CON(R
c
)
‑
、
‑
(CH2)
n
CON(R
c
)
‑
或单键，
n
为1‑8；
R
c
选自
H、
取代或未取代的
C3
‑
C10
环烷基
、
取代或未取代的
C3
‑
C10
环烯基
、
取代或未取代的
C3
‑
C10
杂环烷基
、
取代或未取代的
C6
‑
C20
芳基
、
取代或未取代的
C4
‑
C20
杂芳基
、
取代或未取代的
C2
‑
C10
烯基；
Y2选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
CH2‑
或单键；
L
选自单键
、
亚烷基
、
亚烯基
、
亚炔基
、
醚基
、
硫醚基
、
酯基
、
胺基
、
酰胺基
、
氨基甲酸酯基
、
脲基
、
砜基
、
芳基
、
杂芳基
、
羰基
、
环烷基
、
杂芳基中的任意一种或至少两种的组合；
E
具有式Ⅱ所示的结构，其中为基团连接位置；
其中，
Y3选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CHR
d
‑
、
‑
C(
＝
O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
NR
e
‑
；
R
d
和
R
e
各自独立地选自
H、
取代或未取代的
C1
‑
C10
烷基
、
取代或未取代的
C3
‑
C8
环烷基
、
取代或未取代的
C3
‑
C8
杂环基；
Y4、Y5、Y6、Y7各自独立地选自
CH
或
N
；
T1、T2、T3各自独立地选自
Ο
或
S
；
R4和
R5各自独立选自
‑
H、
羟基
、
取代或未取代的
C1
‑
C10
烷基
、
取代或未取代的
C3
‑
C10
环烷基
、
取代或未取代的
C1
‑
C10
含
Ο
杂环烷基
、
取代或未取代的
C1
‑
C10
含
Ν
杂环烷基
、
取代或未取代的
C1
‑
C10
含
S
杂环烷基
。2.
根据权利要求1所述苯并
[d]
异恶唑类化合物，其特征在于，所述
Y4、Y5、Y6、Y7独立地选自
CH
；优选地，所述
Y4、Y5、Y6、Y7中任一基团为
CH
，另外三个基团至少一个为
N
；优选地，所述
Y4、Y5、Y6、Y7中任一基团为
CH
，所述基团连接位置位于该
CH
上；优选地，所述
L
选自以下组中的任意一种：
其中，
m、n
和
o
独立地选自1‑8之间的正整数；
Y8选自取代或未取代的
C1
‑
C10
烷基
、
取代或未取代的
C3
‑
C10
环烷基
、
取代或未取代的
C1
‑
C10
含
O
杂环烷基
、
取代或未取代的
C1
‑
C10
含
N
杂环烷基
、
取代或未取代的
C1
‑
C10
含
S
杂环烷基；优选地，所述
Y3选自
‑
CH
‑
或
‑
C(
＝
O)
‑
；优选地，所述
T1、T2、...

【专利技术属性】
技术研发人员：许永，沈慧，徐鸿瑞，吴天帮，张成，于昊楠，胡建康，罗国龙，李俊骅，卢吉布，吴锡山，张岩，
申请(专利权)人：广州智药生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：