用于诊断和治疗用途的CXCR4-配体及其前体制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的CXCR4受体的配体化合物或其盐，其中：a是0或1；b是0或1；c是0或1，d是0或1，条件是c和d中的至少一个是1；e是1到4的整数；R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诊断和治疗用途的CXCR4
‑
配体及其前体
[0001]本专利技术涉及能够以高亲和力结合七跨膜G蛋白偶联的趋化因子受体亚型(CXCR4)并由此被认为是CXCR4配体的化合物。它们优选充当激动剂，或也可充当拮抗剂、反相激动剂或部分激动剂。这些化合物适用于诊断和治疗应用。
[0002]基质细胞衍生因子1(SDF
‑
1)(现在称为C
‑
X
‑
C基序趋化因子12(CXCL12))与CXCR4的结合(1)激活下游蛋白激酶B(AKT)/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导途径，导致基因表达的改变、肌动蛋白聚合、细胞骨架重排和细胞迁移。CXCL12/CXCR4轴的生理功能包括胚胎发生、免疫应答、血细胞生成、大脑发育和新血管生成(2
‑
6)。除了基本参与生理过程外，CXCR4表达升高还与多种恶性肿瘤有关。其作为共受体介导HIV
‑
1进入T细胞，这是其首次被鉴定作为共受体(3)。CXCR4参与慢性白血病患者的B细胞运输和组织定位(7)，以及不同乳腺癌模型中器官特异性转移的调节(8)。因此，已知CXCR4的过表达存在于20多种人肿瘤类型中，包括造血系统恶性肿瘤、脑肿瘤、胃肠癌症和其它癌症类型(2，8
‑
10)。越来越多的证据表明，CXCL12/CXCR4轴作为肿瘤细胞和基质细胞之间的关键通讯桥梁发挥作用，以创造一个可容许的微环境(11)。因此，细胞因子CXCL12及其受体CXCR4代表了对于治疗策略的有希望的可操作靶标，因为CXCR4的异常表达有力地促进不同类型癌症的增殖、迁移和侵袭(12)。
[0003]由于其在医学应用中的潜在用途，已经开发了几种靶向CXCL12/CXCR4轴的肽类和非肽类CXCR4拮抗剂。最确定的实例是FDA批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤的双四氮杂环十四烷AMD3100(四氮杂环十四烷
‑1‑
基甲基)苯基]甲基}
‑
1,4,8,11
‑
四氮杂
‑
环十四烷)。已经开发了其他的肽类CXCR4拮抗剂，例如T140及其衍生物，它们是含有一个或两个环化位点的侧链环化肽(13
‑
15)。TN14003是T140的一种细胞毒性较小且生物学稳定的衍生物(16)。引入4
‑
氟苯甲酰基团构成了基于T140的CXCR4拮抗剂的新型药效团TF14016，具有亚纳摩尔的结合亲和力(16)。这种肽CXCR4拮抗剂进一步用于体内CXCR4表达的基于
18
F或
68
Ga的正电子发射断层扫描(PET)成像(17
‑
19)。基于T140的CXCR4拮抗剂已用于预防和/或治疗癌症和慢性类风湿性关节炎(US 8410059 B2，US 8765683 B2)。
[0004]LY2510924(环[Phe
‑
Tyr
‑
Lys(iPr)
‑
D
‑
Arg
‑2‑
Nal
‑
Gly
‑
D
‑
Glu]‑
Lys(iPr)
‑
NH2)是一种有效的CXCR4拮抗剂，已被证明在实体瘤和乳腺癌转移模型中表现出良好的抗肿瘤活性，目前正在进行II期临床研究(NCT01391130和NCT1439568)(20)。
[0005]此外，基于CXCL12的N末端序列的三种环状五肽(肽R、I和S)显著抑制肾癌细胞的皮下生长。它们还影响肺转移灶和原发性肿瘤生长(21)。此外，据报道，内酰胺
‑
环化七肽是有效的CXCR4拮抗剂，可用于治疗癌症、类风湿性关节炎、肺纤维化和HIV感染(WO 2008/150689 A1)。
[0006]基于环(D
‑
Tyr1‑
Arg2‑
Arg3‑
Nal4‑
Gly5)的T140衍生的环状五肽(以下称作Fc
‑
131)用于治疗癌症和抗炎(22)。包括丙氨酸扫描、N
‑
甲基氨基酸扫描、氨基酸残基优化和反向
‑
对映异构(retro
‑
inverso)序列肽设计在内的SAR研究，均未能改善与Fc
‑
131相比的结合亲和力或抗HIV活性(23
‑
25)，证实了Fc
‑
131的高度优化的结合支架。然而，引入脒类二肽等价物导致寻址CXCR4的新的环状五肽先导结构(WO 2012/118124 A1)。此外，Fc
‑
131肽键的N
‑
甲基化显著影响其活性，产生基于该环状五肽的CXCR4拮抗剂Fc
‑
122，其显示出显著增强的CXCR4拮抗活性(26
‑
28)。
[0007]在CXCR4分子成像探针的开发范围内，采用N
‑
甲基化方法来增强结合亲和力，同时测试Fc
‑
131的所有侧链的置换可行性。用D
‑
鸟氨酸取代Arg2以及随后的N末端甲基化产生CPCR4(环(D
‑
Tyr1‑
D
‑
[NMe]Orn2‑
Arg3‑
Nal4‑
Gly5))，其呈现出良好的CXCR4结合亲和力。这个先导结构用作进一步修饰的锚点(29)，(WO 2007/096662)。已经描述了CPCR4的二聚衍生物，但是用于体内诊断的应用因CXCR4配体在肝脏中的蓄积增加而受到阻碍(WO 2009/027706)(29，30)。
[0008]最近，采用了一种极简主义方法，其中将锝螯合剂肼基烟酸直接连接在D
‑
Orn2侧链上，从而产生CXCR4 SPECT显像剂(31)。这种化合物目前正在在男性中进行首次概念验证研究(32)。
[0009]然而，进一步的结构修饰，例如引入芳香族间隔基团连接在环(D
‑
Tyr1‑
D
‑
[NMe]Orn2‑
Arg3‑
Nal4‑
Gly5)的[NMe]Orn2侧链，有助于引入1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸(DOTA)作为标记部分(WO 2011/131735)，用于医药应用(33
‑
35)。
[0010]在大多数情况下，该可检测标记上的额外结构变化(36)导致结合亲和力的严重丧失。描述了在环(D
‑
Tyr1‑
D
‑
[NMe](DOTA)
‑
Orn2‑
Arg3‑
Nal4‑
Gly5)(Pentixafor)的环状五肽支架中的额外修饰(引入(3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物或其盐：其中：a是0或1；b是0或1；c是0或1，且d是0或1，条件是c和d中至少一个是1；e是1至4的整数；R
CP
是式(II)的环肽基团：其中，在式(II)中R
B1
是H或I；R
B2
是亚烷基链；并且其中虚线标示将基团R
CP
连接至式(I)化合物的其余部分的键；R
L1
是H或烷基；R
L2
是取代的烷基，所述取代的烷基是被选自
‑
NH2和
‑
NH
‑
C(＝X)
‑
NH2的至少一个基团取代，其中X选自NH和O；R
L3
是
‑
CH2‑
NH2或
‑
CH2‑
(1H
‑
咪唑
‑4‑
基)；R
L4
是
‑
NH2；X1是偶联基团；R
S
是二价间隔基团；和R
A
是包含具有诊断或治疗效用的部分的官能团。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中式(I)中的基团R
L1
是H或C1
‑
C6烷基，更优选为H或C1
‑
3烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中式(I)中的R
L2
是C1
‑
C6烷基，更优选C1
‑
C4烷基，且更优选C2
‑
C4烷基，其带有一个选自
‑
NH2和
‑
NH
‑
C(＝X)
‑
NH2的取代基，其中X是NH或O。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐，其中式(I)中的X1是
‑
S
‑
。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中式(I)中的c是1且式(I)中的d是0。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中式(I)中的R
S
是
‑
C(O)
‑
(CH2)
B
‑
NH
‑
，其中B是3至10的整数，优选4至6，且其中N端的键连接于R
A
。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中式(I)中的R
A
包含的具有诊断或治疗效用的部分选自：(i)螯合部分；(ii)螯合物，其由螯合部分(i)与螯合的放射性或非放射性阳离子或阴离子、优选螯合的放射性或非放射性阳离子形成；(iii)包含硅原子和氟原子的氟化硅受体(SiFA)部分，其中所述氟原子通过共价键直接连接到所述硅原子上，并且所述SiFA部分可以通过
18
F同位素交换
19
F而用
18
F标记或由
18
F标记；(iv)细胞毒性部分；和(v)荧光部分。8.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中在(i)和(ii)中提及的螯合部分是适合作为选自以下物质的阳离子的阳离子螯合配体的螯合部分：
43
Sc，
44
Sc，
47
Sc，
51
Cr，
52m
Mn，
58
Co，
52
Fe，
56
Ni，
57
Ni，
nat
Cu，
62
Cu，
64
Cu，
67
Cu，
66
Ga，
nat
Ga，
68
Ga，
67
Ga，
89
Zr，
90
Y，
86
Y，
94m
Tc，
99m
Tc，
97
Ru，
105
Rh，
109
Pd，
111
Ag，
110m
In，
111
In，
113m
In，
114m
In，
117m
Sn，
121
Sn，
127
Te，
142
Pr，
143
Pr，
147
Nd，
149
Gd，
149
Pm，
151
Pm，
149
Tb，
152
Tb，
155
Tb，
153
Sm，
156
Eu，
157
Gd，
161
Tb，
164
Tb，
161
Ho，
166
Ho，
157
Dy，
165
Dy，
166
Dy，
160
Er，
165
Er，
169
Er，
171
Er，
166
Yb，
169
Yb，
175
Yb，
167
Tm，
172
Tm，
nat
Lu，
177
Lu，
186
Re，
188
Re，
188
W，
191
Pt，
195m
Pt，
194
Ir，
197
Hg，
198
Au，
199
Au，
nat
Pb，
212
Pb，
203
Pb，
211
At，
212
Bi，
213
Bi，
223
Ra，
224
Ra，
225
Ac和
227
Th，以及包含
18
F的阳离子分子，例如
18
F
‑
[AlF]
2+
。9.根据权利要求7或8所述的化合物或盐，其中在(i)和(ii)中提到的螯合部分由选自以下的螯合剂提供：二(羧甲基)
‑
1,4,8,11
‑
四氮杂二环[6.6.2]十六烷(CBTE2a)，环己基
‑
1,2
‑
二胺四乙酸(CDTA)，4
‑
(1,4,8,11
‑
四氮杂环十四烷
‑1‑
基)
‑
甲基苯甲酸(CPTA)，N
’‑
[5
‑
[乙酰基(羟基)氨基]
‑
戊基]
‑
N
‑
[5
‑
[[4
‑
[5
‑
氨基戊基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJ，
申请(专利权)人：慕尼黑工业大学，
类型：发明
国别省市：