mTOR制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，公开了一种

【技术实现步骤摘要】
mTOR抑制剂增强靶向蛋白降解药物功效的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，公开了
mTOR
抑制剂增强靶向蛋白降解药物功效的应用
。

技术介绍

[0002]免疫调节类药物
(Immunomodulatory Drug,IMiDs)
主要包括第一代的沙利度胺
(thalidomide)
，以及沙利度胺的衍生物
——
来那度胺
(lenalidomide)、
泊马度胺
(pomalidomide)
，以及研发中尚未临床批准的
CC
‑
122
，
CC
‑
220
等，是一种分子胶水类药物
。
在上世纪
90
年代，一系列文献研究表明，沙利度胺具有较为明显的抗骨髓瘤的疗效，沙利度胺又重新回到人们的视野当中
。
为了改善沙利度胺对胎儿的致畸作用，人们又在沙利度胺的结构基础上开发出了来那度胺
、
泊马度胺等
。
沙利度胺及其衍生物因其对免疫系统的调控作用被并称为免疫调节类药物
。
免疫调节类药物能够通过增强
IFN
‑
γ
(interferon gamma)
的分泌来诱导
IL
‑
2(interleukin
‑
2)
调节的
T
细胞的增殖，还能通过抑制
TNF
‑
α
，
IL
‑1β
等来抑制肿瘤的生成
。
研究表明，其不仅能显著改善初期骨髓瘤患者的病症，亦能缓解难治复发性骨髓瘤患者的病情，是治疗骨髓瘤的明星药物和一线治疗药物，然而该类药物还无法完全根治骨髓瘤，对于复发性骨髓瘤的治疗效果也欠佳，一旦复发后，骨髓瘤患者缺少其他有效疗法
。
[0003]2014
年，哈佛医学院
Ebert
团队和诺贝尔生理学或医学奖获得者
Kealin Jr
团队在两篇
《Science》
同时发表研究结果，证明免疫调节类药物
IMiDs
治疗骨髓瘤的分子机制，其能够通过结合
Cereblon(CRBN)
，使得
CRL4(CRBN)E3
泛素连接酶识别新的底物蛋白，从而促进其下游两种转录因子
IKZF1
和
IKZF3
的降解
。
而
IKZF1
和
IKZF3
对于骨髓瘤细胞的生长增殖至关重要，这就导致了免疫调节类药物对肿瘤细胞的杀伤
。
该机制随后被
《Nature》
及其子刊进一步在结构基础上证实
。IMiDs
药物涉及的泛素化途径是机体内调控蛋白翻译后修饰的重要生理过程
。
通过向目标蛋白上共价连接一种由
76
个氨基酸构成的蛋白
‑‑
泛素，机体能够达到降解不必要蛋白并维持稳态的目的
。
通常情况下，泛素活化酶
(E1)
能够激活并将泛素转移至泛素结合酶
(E2)
上，而泛素连接酶
(E3ligase)
能与目标蛋白结合，并将
E2
所携带的泛素转移至目标蛋白上
。
最终，
26S
蛋白酶体能够识别多聚泛素链，并降解目标蛋白
。
这其中，
E3
泛素连接酶在底物募集上起到重要作用
。
[0004]免疫调节类药物
IMiDs
是人们第一次发现有小分子能够通过靶向
E3
泛素连接酶，来挟持该泛素连接酶特异性地降解新的底物蛋白靶点
。IMiDs
通过结合泛素连接酶的底物招募蛋白
CRBN
，形成了类似于一个接头结构，从而能够与新的底物蛋白结合，将其泛素化降解
。
传统的抑制剂药物依赖于通过化合物破坏酶活性口袋结构域，但大部分致病蛋白如癌蛋白并不具备口袋结构，
IMiDs
的分子机制的揭示，使科学家们看到利用其靶向并降解传统的“不可成药”蛋白的潜力
。2015
年哈佛医学院
Bradner
团队在
《Science》
上报道成功地将治疗急性粒白血病
(AML)
的有效药物
JQ
‑1与一种能紧密结合
CRBN
的邻苯二甲酰亚胺结构“偶联”，使得该“偶联物”(
文中称为
dBET1)
能快速且广泛地降解
BRD4
，从而抑制相关突变肿瘤
的生长基因表达
。
这掀起了
PROTAC(proteolysis
‑
targeting chimeras)
药物的研发浪潮
。
人们逐渐意识到，传统的蛋白抑制剂只能阻断目的蛋白的单个结构域的功能，且通常情况下，癌症相关蛋白在机体内会行使多个功能
。
这就导致了在使用传统药物过后，机体通常会采取其它弥补措施来回复功能，也就是产生了所谓的耐药性
。
而特异性泛素化降解相关蛋白就可以避免这一类问题，人们也据此提出了
PROTAC
药物的研发策略
。
通过一端连接目的蛋白，一端连接泛素化降解系统，目的蛋白可以不断地被彻底地降解，这大大降低了所需的药物浓度，且具有较高的选择性和速度
。
一系列
PROTAC
药物因此被研发出来，且相当一部分已进入临床试验
。
一些曾经复杂或难以成药的靶点蛋白，比如
KRAS
等亦有了针对性的
PROTAC
药物
。
[0005]但
PROTAC
药物由于药物分子量过大，其代谢
、
吸收能力和安全性也受到颇多质疑
。
而
IMiDs
药物本身为代表的
、
或基于
IMiDs
结构开发的分子胶水降解剂在避免了分子量缺点后，同样具有
PROTAC
药物降解靶蛋白的优势和特点
。
由
IMiDs
引发的
PROTAC
药物和分子胶水类药物的思考与设计，正成为抗肿瘤药物生产中崭新而光明的发展方向
。
[0006]mTOR
信号通路关系到细胞与外界的物质交换过程，是细胞赖以正常生存和代谢的重要信号通路
。mTOR
信号通路参与很多基础生命过程，从蛋白质合成到细胞自噬，均有其参本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.mTOR
抑制剂在制备增强靶向蛋白降解药物功效的产品中的应用
。2.
如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述
mTOR
抑制剂是指能够抑制
mTOR
信号通路的蛋白别构抑制剂或催化抑制剂；优选地，所述
mTOR
抑制剂包括雷帕霉素
(Rapamycin,Sirolimus)、
依维莫司
(Everolimus)、
坦西莫司
(Temsirolimus)、
地磷莫司
(Ridaforolimus,deforolimus,MK
‑
8669)、
沙帕色替
(Sapanisertib,MLN0128)、
维妥色替
(Vistusertib,AZD2014)、CC
‑
115
中的一种或几种
。3.
如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述靶向蛋白降解药物为免疫调节药物；优选地，所述靶向蛋白降解药物选自分子胶水类药物和
PROTAC
类药物至少任一
。4.
如权利要求3所述的应用，其特征在于，包括以下至少任一：
1)
所述分子胶水类药物包括沙利度胺
、
沙利度胺衍生物
、CC
‑
122、CC
‑
220、CC
‑
90009、CC
‑
885、
吲地磺胺中的一种或几种；优选地，所述沙利度胺衍生物选自来那度胺和
/
或泊马度胺；
2)
所述
PROTAC
药物包括
ZNL
‑
02
‑
096、ARV
‑
110、ARV
‑
471、KT
‑
474、NX
‑
2127
中的一种或几种
。5.
如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述增强靶向蛋白降解药物功效包括以下至少任一项：
1)
增强靶向蛋白降解药物降解底物蛋白的能力；
2)
增强底物蛋白对所述靶向蛋白降解药物的敏感性；
3)
降低所述靶向蛋白降解药物的耐药性；
4)
增强靶向蛋白降解药物对肿瘤细胞活力的抑制作用；
5)
增强靶向蛋白降解药物治疗疾病的效果
。6.
如权利要求5所述的应用，其特征在于，包括以下至少任一：
1)
增强泊马度胺对骨髓瘤细胞的杀伤作用；优选地，所述骨髓瘤细胞对泊马度胺敏感或对泊马度胺耐受；
2)
提高泊马度胺对底物蛋白的降解作用；优选地，提高泊马度胺对底物蛋白
IKZF3、IKZF1
的降解作用；
3)
提高
CC
‑
90009、CC
‑
885
对底物蛋白的降解；优选地，提高
CC
‑
90009、CC
‑
885
对底物蛋白
GSPT1
的降解；
4)
提高吲地磺胺对底物蛋白的降解；优选地，提高吲地磺胺对底物蛋白
RBM39
的降解；
5)
提高
PROTAC
类药物对底物蛋白的降解；优选地，提高
PROTAC
类药物
ZNL
‑
02
‑
096
对底物蛋白
Wee1
的降解
。7.
如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述靶向蛋白降解药物用于治疗的疾病选自肿瘤
、
自身免疫性疾病
、
传染性疾病或炎性疾病中的一种或几种
。8.
如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自淋巴瘤
、
血液瘤或实体瘤；优选地，所述肿瘤选自肾上腺皮质癌
、
膀胱尿路上皮癌
、
乳腺癌
、
宫颈鳞状细胞癌
、
宫颈内腺癌
、
胆管癌
、
结肠腺癌
、
淋巴样肿瘤
、
弥散性大
B
细胞淋巴瘤
、
食管癌
、
多形性成胶质细胞瘤
、
头颈部鳞状细胞癌
、
肾嫌色细胞癌
、
肾透明细胞癌
、
肾乳头状细胞癌
、
急性髓性白血病
、
脑低度胶质瘤
、
肝细胞癌
、
肺腺癌
、
肺鳞状细胞癌
、
间皮细胞癌
、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘旸，宋天瑜，彭博，仓勇，
申请(专利权)人：上海科技大学，
类型：发明
国别省市：