用于制备JAK1抑制剂的方法和中间体技术

本发明专利技术涉及用于制备伊他替尼或其盐和与其相关的相关合成中间体的方法。其相关的相关合成中间体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备JAK1抑制剂的方法和中间体


[0001]本专利技术涉及用于制备伊他替尼(itacitinib)、其盐以及相关合成中间体化合物和其盐的方法。伊他替尼和其盐可用作蛋白质酪氨酸激酶的杰纳斯激酶(Janus Kinase，JAK)家族的抑制剂，其用于治疗炎症性疾病、骨髓增殖性病症和其他疾病。

技术介绍

[0002]蛋白质激酶(PK)是一组调控多种重要生物学过程的酶，所述过程尤其包括细胞生长、存活和分化、器官形成和形态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白质激酶经由催化蛋白质(或底物)的磷酸化并由此调节所述底物在各种生物学背景中的细胞活性来发挥其生理功能。除了在正常组织/器官中的功能外，许多蛋白质激酶也在众多人类疾病(包括癌症)中起更专门的作用。蛋白质激酶的子集(也称为致癌蛋白激酶)在失调时可引起肿瘤形成和生长，并且进一步促成肿瘤维持和进展(Blume
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Jensen P.等人，Nature 2001，411(6835)：355
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365)。迄今为止，致癌蛋白激酶代表用于癌症介入和药物开发的最大且最具吸引力的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备伊他替尼或其盐的方法，所述方法包括：使式3化合物：或其盐与选自以下的试剂反应：(i)式2a盐或其盐和(ii)式2b化合物：其中X
‑
为抗衡阴离子。2.一种制备伊他替尼或其盐的方法，所述方法包括：使式3化合物：或其盐与选自以下的试剂反应：(i)式2a盐和(ii)式2b化合物：
其中X
‑
为抗衡阴离子。3.一种制备伊他替尼或其盐的方法，所述方法包括：使式50化合物：或其盐与选自以下的试剂反应：(i)式2a盐或其盐和(ii)式2b化合物：以形成式51化合物：其中X
‑
为抗衡阴离子；并且P
50
为氨基保护基。4.一种制备伊他替尼或其盐的方法，所述方法包括：使式50化合物：或其盐与选自以下的试剂反应：(i)式2a盐和(ii)式2b化合物：
以形成式51化合物：其中X
‑
为抗衡阴离子；并且P
50
为氨基保护基。5.如权利要求3或4所述的方法，其中P
50
选自R
50
‑
O
‑
C(O)
‑
，其中R
50
为C1‑6烷基。6.如权利要求5所述的方法，其中R
50
为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。7.如权利要求3或4所述的方法，其中P
50
为叔丁基
‑
O
‑
C(O)
‑
。8.如权利要求3至7中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述式51化合物脱保护以形成式52化合物：或其盐。9.如权利要求8所述的方法，其中所述式51化合物的所述脱保护包括利用HCl处理所述式51化合物。10.如权利要求8或9所述的方法，其中所述式52化合物或其盐为所述式52化合物的二盐酸盐。11.如权利要求8至10中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述式52化合物或其盐与式53化合物：
在偶联剂和碱存在下反应，以形成伊他替尼。12.如权利要求11所述的方法，其中所述偶联剂为三乙酰氧基硼氢化钠。13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述碱为三乙胺。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中X
‑
选自Cl
‑
、BF4‑
、PF6‑
、AsF6‑
、SbF6‑
和ClO4‑
。15.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中X
‑
为Cl
‑
。16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述试剂为所述式2a盐。17.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述试剂为所述式2b化合物。18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述式2a盐或所述式2b化合物是通过包括以下的方法来制备：使式1a化合物：或其盐与由二甲基甲酰胺形成的维尔斯梅尔试剂反应。19.如权利要求18所述的方法，其中所述维尔斯梅尔试剂是通过包括使二甲基甲酰胺与氯化剂反应的方法来制备。20.如权利要求19所述的方法，其中所述氯化剂选自草酰氯、三氯氧磷和三光气。21.如权利要求19所述的方法，其中所述氯化剂为草酰氯。22.如权利要求18至21中任一项所述的方法，其中与所述维尔斯梅尔试剂的所述反应的产物具有式2d：23.如权利要求22所述的方法，其中所述方法还包括使式2d盐：
与碱反应，以形成式2c盐：24.如权利要求18至21中任一项所述的方法，其中与所述维尔斯梅尔试剂的所述反应产生式2c盐：25.如权利要求23或24所述的方法，所述方法还包括：使所述式2c盐：与式M
+
X
‑
盐反应，以形成所述式2a
‑
盐，其中：M
+
为抗衡阳离子；并且X
‑
为除Cl
‑
以外的抗衡阴离子。26.如权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述式2b化合物是通过包括使所述式2a盐或所述式2c盐与碱反应以形成所述式2b化合物的方法来制备。27.如权利要求18至26中任一项所述的方法，其中所述式1a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：使式1aP化合物：
脱保护，其中P1为氨基保护基。28.如权利要求27所述的方法，其中P1选自(R1)3Si，其中R1为C1‑6烷基。29.如权利要求28所述的方法，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。30.如权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述式1aP化合物是通过包括以下的方法来制备：使式2P化合物：与MeMgBr在格氏催化剂存在下反应，其中P1为氨基保护基。31.如权利要求30所述的方法，其中所述式2P化合物是通过包括以下的方法来制备：保护式12a化合物：以形成所述式2P化合物。32.如权利要求31所述的方法，其中所述保护包括使所述式12a化合物与碱金属氢化物和P1‑
Y反应，其中Y为卤基。33.如权利要求32所述的方法，其中P1‑
Y为(R1)3Si
‑
Y，其中Y为卤基并且R1为C1‑6烷基。34.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述式12a化合物是通过包括以下的方法来制备：使式11a化合物：或其盐与强酸反应。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述式11a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：使式10a化合物：或其盐与(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻和碱反应。36.如权利要求35所述的方法，其中所述式10a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：使式9a化合物：与氨反应。37.如权利要求36所述的方法，其中所述式9a化合物是通过包括以下的方法来制备：使式8a化合物：与由二甲基甲酰胺形成的维尔斯梅尔试剂反应。38.如权利要求37所述的方法，其中所述维尔斯梅尔试剂是通过包括使二甲基甲酰胺与氯化剂反应的方法来制备。39.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述式12a化合物是通过包括以下的方法来制备：使式15a化合物：与氯化剂反应。40.如权利要求39所述的方法，其中所述式15a化合物是通过包括以下的方法来制备：使式14a化合物：
与乙酸甲脒和碱金属氢氧化物反应，以生成式14aa化合物：与乙酸甲脒和碱金属氢氧化物反应，以生成式14aa化合物：以及使所述式14aa化合物与强酸反应。41.如权利要求40所述的方法，其中所述式14a化合物是通过包括以下的方法来制备：使式13a化合物：与溴乙醛二乙基缩醛和叔戊醇钠反应。42.如权利要求18至26中任一项所述的方法，其中所述式1a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：还原式23P化合物：其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：周家成，陈世黎，刘平里，D，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：