用于癌症疗法的双重ATM和DNA-PK抑制剂以及免疫治疗剂的组合制造技术

一种组合的癌症疗法，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、免疫检查点抑制剂以及任选地放射疗法。任选地放射疗法。任选地放射疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症疗法的双重ATM和DNA
‑
PK抑制剂以及免疫治疗剂的组合
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2021年2月3日提交的美国专利申请第62/145,321号和于2021年11月10日提交的美国专利申请第63/277,672号的权益，所述美国专利申请中的每个美国专利申请的内容通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]丝氨酸
‑
苏氨酸激酶的PIKK(PI
‑
3K样激酶)家族的若干成员是DNA损伤信号传导的已知介质。
[0004]辐射疗法(RT)用于在癌症患者患病期间的某一时刻治疗所有癌症患者中的>50％的癌症患者。尽管付出了巨大努力，但先前开发临床放射增敏剂的方法并不是高度有效的，主要是由于靶向非特异性途径，所述靶向非特异性途径不是细胞对辐射的反应的直接调节剂。
[0005]免疫疗法是指通过调节免疫系统来治疗疾病。近年来，免疫疗法已经在治疗各种形式的癌症中显示出积极的结果。然而，考虑到免疫系统的复杂性和人与人之间的差异，所述免疫疗法也可能引发问题。
[0006]需要用于肿瘤疾病的新疗法。

技术实现思路

[0007]本公开至少部分地基于ATM和DNA
‑
PK激酶的选择性双重抑制剂的开发以及它们与免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的组合使用。
[0008]在一些方面，本公开的特征在于一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐。在式(I)中，R1、R2、R3、R4、R6和R7各自独立地可以是H或C1‑3烷基；
[0011]R5可以是H或卤素(例如，氟)；Y可以是CHR6或NR7；和/或
[0012]L可以是
‑
OR8‑
或
‑
N(R8)2‑
，其中
[0013]每个R8可以独立地是H或C1‑3烷基，或者两个R8基团与N一起形成杂环基环。在一些实施例中，所述受试者已经接受或正在接受抗肿瘤免疫检查点抑制剂。
[0014]在其它方面，本公开的特征在于一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用(a)有效量的抗肿瘤免疫检查点抑制剂，以及(b)有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0015]在本文所公开的方法中的任何方法中，所述受试者已经接受或正在接受放射疗法。可替代地，所述方法可以进一步包括对所述受试者进行放射疗法。
[0016]在一些实施例中，在本文所公开的方法中的任何方法中使用的所述化合物可以具有式(Ia)：
[0017]其中Y和R1‑
R4如本文所述。
[0018]在一些实例中，所述式(Ia)化合物如下：
[0019]或其药学上可接受的盐。在一些情况下，R1可以是C1‑3烷基。
[0020]在一些实例中，所述式(Ia
‑
1)化合物是
[0021][0022]或其药学上可接受的盐。
[0023]在一些实例中，在本文所公开的方法中的任何方法中待使用的所述化合物可以具有式(Ib)：
[0024][0025]Y和R1‑4如本文所定义。
[0026]在一些实例中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐可以用于本文所公开的方法中的任何方法中。
[0027]在一些实施例中，所述式(I)化合物是口服施用的。例如，每天施用所述式(I)化合物一次或两次。
[0028]在一些实施例中，所述检查点抑制剂是PD
‑
1拮抗剂，所述PD
‑
1拮抗剂任选地选自表1中列出的PD
‑
1拮抗剂。在一些实例中，所述PD
‑
1拮抗剂是抗PD
‑
1抗体，所述抗PD
‑
1抗体任选地选自表1中列出的抗PD
‑
1抗体。在一些实例中，所述PD
‑
1拮抗剂是抗PD
‑
L1抗体，所述抗PD
‑
L1抗体任选地选自表1中列出的抗PD
‑
L1抗体。本文所公开的检查点抑制剂中的任何检查点抑制剂都可以通过静脉内输注施用。可替代地，所述检查点抑制剂可以口服施用。
[0029]在本文所公开的方法中的任何方法中，所述受试者可以是人类癌症患者。例如，所述人类癌症患者患有结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌或头颈癌(例如，下咽癌)。
[0030]在其它方面，本文提供了一种式(I)化合物的甲磺酸盐：
[0031][0032]在式(I)中，R1、R2、R3、R4、R6和R7的每一者独立地可以是H或C1‑3烷基。R5可以是H或卤素；Y可以是CHR6或NR7；和/或
[0033]L可以是
‑
OR8‑
，或
‑
N(R8)2‑
，其中每个R8可以独立地是H或C1‑3烷基。可替代地或者，两个R8取代基与N一起形成杂环基环；并且。
[0034]在一些实施例中，所述甲磺酸盐可以是所述式(Ia)化合物的甲磺酸盐：
[0035]Y和R1‑
R4如本文所定义。
[0036]在一些实例中，所述甲磺酸盐可以是所述式(Ia
‑
1)化合物的甲磺酸盐：
[0037]在一些情况下，
[0038]R1可以是C1‑3烷基。例如，所述甲磺酸盐具有以下结构：
[0039][0040]在其它实例中，所述甲磺酸盐可以是所述式(Ib)化合物的甲磺酸盐：
[0041][0042]Y和R1‑4如本文所定义。
[0043]另外，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本文所公开的式(I)化合物中的任何式(I)化合物的甲磺酸盐。另外，本公开提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所公开的甲磺酸盐或包括所述甲磺酸盐的药物组合物。
[0044]同样在本公开的范围内的是共同使用式(I)化合物(例如，呈甲磺酸盐形式)中的任何式(I)化合物和免疫检查点抑制剂，任选地与放射疗法一起，用于治疗如本文所公开的那些的靶标癌症，或共同使用此类治疗剂来制造用于治疗靶标癌症的药物。另外，本公开提供了用于治疗靶标癌症的包括如本文所公开的甲磺酸盐中的任何甲磺酸盐的药物组合物，以及此类甲磺酸盐用于制造用于治疗靶标癌症的药物中的用途。
[0045]在以下描述中阐述了本专利技术的一个或多个实施例的细节。本专利技术的其它特征或优点从以下附图和若干实施例的详细说明以及还从所附权利要求中将变得显而易见。
附图说明
[0046]以下附图形成本说明书的一部分，并且被包含在内以进一步说明本公开的某些方面，通过参考附图与本文呈现的具体实施例的详细说明的组合可以更好地理解所述方面。
[0047]图1是来自代表性实验的免疫印迹的图像，所述代表性实验评估了化合物5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物：或其药学上可接受的盐；其中：R5是H或卤素；Y是CHR6或NR7；L是
‑
OR8‑
或
‑
N(R8)2‑
，其中每个R8独立地是H或C1‑3烷基，或者两个R8取代基与N一起形成杂环基环；并且R1、R2、R3、R4、R6和R7各自独立地是H或C1‑3烷基；并且其中所述受试者已经接受或正在接受抗肿瘤免疫检查点抑制剂、放射疗法或其组合。2.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用(a)有效量的抗肿瘤免疫检查点抑制剂、放射疗法或其组合，以及(b)有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R5是H或卤素；Y是CHR6或NR7；L是
‑
OR8‑
或
‑
N(R8)2‑
，其中每个R8独立地是H或C1‑3烷基，或者两个R8取代基与N一起形成杂环基环；并且R1、R2、R3、R4、R6和R7各自独立地是H或C1‑3烷基。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述受试者已经接受或正在接受所述放射疗法。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述受试者已经接受或正在接受所述抗肿瘤免疫检查点抑制剂。5.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，所述方法包括在步骤(a)中对所述受试者进行所述放射疗法。
6.根据权利要求5所述的方法，所述方法包括在步骤(a)中向所述受试者施用所述抗肿瘤免疫检查点抑制剂。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(Ia)：或其药学上可接受的盐，其中R1‑
R4如权利要求1中所定义。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述化合物具有式(Ia
‑
1)：或其药学上可接受的盐，其中R1是C1‑3烷基。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述式(Ia
‑
1)化合物是或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(Ib)：或其药学上可接受的盐，其中R1‑
R4如权利要求1中所定义。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述药物盐是所述式(I)化合物的甲磺酸盐。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是口服施用的。13.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：艾科思莱德制药公司，
类型：发明
国别省市：