用于治疗癌症的吡咯并[3,2-C]吡啶-4-酮衍生物制造技术

本公开提供了抑制表皮生长因子受体(EGFR、ERBB1)和/或人表皮生长因子受体2(HER2、ERBB2)的化学实体(例如，化合物或者该化合物的药学上可接受的盐、和/或水合物、和/或共晶、和/或药物组合)。这些化学实体例如用于治疗某种病症、疾病或障碍，在该病症、疾病或障碍中，增加的(例如过量的)EGFR和/或HER2活性促成了对象(例如人)的病症、疾病或障碍(例如癌症)的病理学和/或症状和/或进展。本公开还提供了包含该化学实体的组合物及其使用和制造方法。制造方法。制造方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的吡咯并[3,2
‑
C]吡啶
‑4‑
酮衍生物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年9月23日提交的系列号为63/082,324的美国临时申请以及2020年10月16日提交的系列号为63/092,970的美国临时申请的优先权权益，它们各自通过参引的方式全文纳入本文。


[0003]本公开提供了抑制表皮生长因子受体(EGFR、ERBB1)和/或人表皮生长因子受体2(HER2、ERBB2)的化学实体(例如，化合物或者该化合物的药学上可接受的盐、和/或水合物、和/或共晶、和/或药物组合)。这些化学实体例如用于治疗某种病症、疾病或障碍，在该病症、疾病或障碍中，增加的(例如过量的)EGFR和/或HER2活性促成了对象(例如人)的病症、疾病或障碍(例如癌症)的病理学和/或症状和/或进展。本公开还提供了包含该化学实体的组合物及其使用和制造方法。

技术介绍

[0004]表皮生长因子受体(EGFR、ERBB1)和人表皮生长因子受体2(HER2、ERBB2)是调节与肿瘤生长有关的细胞过程(包括增殖和分化)的蛋白质家族的成员。一些研究人员已经证明了EGFR和HER2在发育和癌症中的作用(见述于Salomon等人的Crit.Rev.Oncol.Hematol.(1995)19:183
‑
232，Klapper等人的Adv.Cancer Res.(2000)77,25
‑
79以及Hynes和Stern的Biochim.Biophys.Acta(1994)1198:165
‑
184)。在至少70％的人类癌症，例如非小细胞肺癌(NSCLC)、乳癌、神经胶质瘤和前列腺癌中，存在EGFR过表达。在约30％的所有乳癌中发生HER2过表达。其还与其他人类癌症有关，包括结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、肺癌、子宫癌和前列腺癌。HER2过表达还与人类癌症的不良预后相关，包括转移和早期复发。
[0005]因此，EGFR和HER2被广泛认为是设计和开发可以特异性结合和抑制酪氨酸激酶活性及其在癌细胞中的信号转导通路的疗法的靶点，因此可以用作诊断或治疗剂。例如，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效临床疗法。然而，绝大多数患者在使用EGFR TKI成功治疗后出现疾病进展。常见的耐药机制包括获得性二次突变T790M、C797S和EGFR外显子20插入突变。例如，NSCLC肿瘤可具有EGFR外显子20插入突变，这些突变本质上对当前的EGFR TKI具有耐药性。
[0006]另一种蛋白质BUB1(苯并咪唑出芽抑制解除，BUB1)激酶的过表达通常与增殖细胞相关，包括癌细胞和组织(Bolanos
‑
Garcia VM和Blundell TL,Trends Biochem.Sci.36,141,2010)。这种蛋白质是形成有丝分裂检查点的复杂蛋白质网络的重要组成部分。未满足的有丝分裂检查点的主要功能是使后期促进复合体/细胞周期体(APC/C)保持在非活动状态。一旦检查点得到满足，APC/C泛素连接酶就会以细胞周期蛋白B和分离酶抑制蛋白为靶标进行蛋白水解降解，从而导致配对染色体分离并退出有丝分裂。
[0007]不完整的有丝分裂检查点功能与非整倍性和肿瘤发生有关(参见Weaver BA和Cleveland DW,Cancer Res.67,10103,2007；King RW,Biochim Biophys Acta 1786,4,
2008)。相比之下，有丝分裂检查点的完全抑制已被认为会导致严重的染色体错误分离和肿瘤细胞凋亡的诱导(参见Kops GJ等人，Nature Rev.Cancer 5,773,2005；Schmidt M和Medema RH，Cell Cycle 5,159,2006；Schmidt M和Bastians H，Drug Res.Updates 10,162,2007)。因此，通过抑制BUB1激酶来抑制有丝分裂检查点代表了一种治疗增殖性障碍的方法，增殖性障碍包括与不受控制的细胞增殖相关的实体瘤，如癌、肉瘤、白血病和淋巴恶性肿瘤或其他障碍。

技术实现思路

[0008]本公开提供了抑制表皮生长因子受体(EGFR、ERBB1)和/或人表皮生长因子受体2(HER2、ERBB2)的化学实体(例如，化合物或者该化合物的药学上可接受的盐、和/或水合物、和/或共晶、和/或药物组合)。这些化学实体例如用于治疗某种病症、疾病或障碍，在该病症、疾病或障碍中，增加的(例如过量的)EGFR和/或HER2活性促成了对象(例如人)的病症、疾病或障碍(例如癌症)的病理学和/或症状和/或进展。本公开还提供了包含该化学实体的组合物及其使用和制造方法。
[0009]在一方面中，本公开提供了式(I)的化合物：
[0010][0011]或其药学上可接受的盐，其中R
1c
、R
2a
、R
2b
、R
3a
、R
3b
、环A、R4、X1、R7和n可如本文任何地方所定义。
[0012]在一方面中，本公开提供了式(I)的化合物：
[0013][0014]或其药学上可接受的盐，其中：
[0015]X1选自下组：(a)
–
O
‑
L1‑
R5；和(b)
[0016]L1和L2独立地选自下组：键和任选被1
‑
6个R
a
取代的C1‑
10
亚烷基；
[0017]R5选自下组：
[0018]·
包括5
‑
10个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中，杂芳基任选被1
‑
4个R
c
取代；
[0019]·
任选被1
‑
4个R
c
取代的C6‑
10
芳基；
[0020]·
C3‑
10
环烷基或C3‑
10
环烯基，其各自任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：氧代和R
c
；
[0021]其中，环D是包括3
‑
10个环原子的亚杂环基或亚杂环烯基，其中，0
‑
2个环原子(除键合到R
X
的环氮原子之外的0
‑
2个环原子)是杂原子，其各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2,，并且其中，亚杂环基或亚杂环烯基任选地被1
‑
4个取代基取代，每个取代基独立地选自：氧代和
–
R
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X1选自下组：(a)
–
O
‑
L1‑
R5；和(b)L1和L2独立地选自下组：键和任选被1
‑
6个R
a
取代的C1‑
10
亚烷基；R5选自下组：
·
包括5
‑
10个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
c
取代；
·
任选被1
‑
4个R
c
取代的C6‑
10
芳基；
·
C3‑
10
环烷基或C3‑
10
环烯基，其各自任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：氧代和R
c
；
·
其中，环D是包括3
‑
10个环原子的亚杂环基或亚杂环烯基，其中，0
‑
2个环原子(除键合到R
X
的环氮原子之外的0
‑
2个环原子)是杂原子，其各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2,，并且其中，亚杂环基或亚杂环烯基任选地被1
‑
4个取代基取代，每个取代基独立地选自：氧代和
–
R
c
；
·
‑
S(O)0‑2(C1‑6烷基)，其任选地被1
‑
6个R
a
取代；
·
‑
R
W
·
‑
R
g2
‑
R
W
或
‑
R
g2
‑
R
Y
；
·
‑
L5‑
R
g
；和
·
‑
L5‑
R
g2
‑
R
W
或
–
L5‑
R
g2
‑
R
Y
；条件是当L1是键时，R5不为任选被1
‑
6个R
a
取代的
‑
S(O)0‑2(C1‑6烷基)；
‑
L5‑
R
g
；
‑
L5‑
R
g2
‑
R
W
；或
–
L5‑
R
g2
‑
R
Y
；R6选自下组：
·
H；
·
卤素；
·
‑
OH；
·
‑
NR
e
R
f
；
·
‑
R
g
；
·
‑
R
w
·
‑
L6‑
R
g
；
·
‑
R
g2
‑
R
W
或
‑
R
g2
‑
R
Y
；
·
‑
L6‑
R
g2
‑
R
W
或
‑
L6‑
R
g2
‑
R
Y
；和
·
‑
C1‑6烷氧基或
‑
S(O)0‑2(C1‑6烷基)，其各自任选地被1
‑
6个R
a
取代；L5和L6独立地为
–
O
‑
、
‑
S(O)0‑2、
‑
NH或
‑
N(R
d
)
‑
；R
W
是
–
L
W
‑
W，其中L
W
是C(＝O)、S(O)1‑2、OC(＝O)*、NHC(＝O)*、NR
d
C(＝O)*、NHS(O)1‑2*或NR
d
S(O)1‑2*，其中星号代表连接到W的点，并且W是C2‑6烯基；C2‑6炔基；或C3‑
10
累积二烯基，它们各自任选地被1
‑
3个R
a
取代并且还任选地被R
g
取代，其中W通过sp2或sp杂化碳原子连接到L
W
，由此提供α、β
‑
不饱和体系；并且R
X
是C(＝O)(C1‑6烷基)或S(O)2(C1‑6烷基)，它们各自任选地被1
‑
6个R
a
取代；R
Y
选自下组：
‑
R
g
和
‑
(L
g
)
g
‑
R
g
；R
1c
、R
2a
、R
2b
、R
3a
和R
3b
各自独立地选自下组：H；卤素；
‑
OH；
‑
C(O)OH或
–
C(O)NH2；
‑
CN；
‑
R
b
；
‑
L
b
‑
R
b
；
‑
C1‑6烷氧基或
‑
C1‑6硫代烷氧基，它们各自任选地被1
‑
6个R
a
；
‑
NR
e
R
f
；R
g
和
‑
(L
g
)
g
‑
R
g
取代；条件是R
1c
不为卤素、
–
CN或
–
C(O)OH；或者变量R
1c
、R
2a
、R
2b
、R
3a
和R
3b
中的两者与它们各自连接的环B的环原子一起形成3
‑
12个环原子的稠合饱和或不饱和环；
·
其中，0
‑
2个环原子各自是独立选择的杂原子(在
–
N(R
1c
)
‑
形成稠合饱和或不饱和环的部分时，不是
–
N(R
1c
)
‑
)，其中，独立选择的杂原子各自选自下组：N、NH、N(R
d
)、O和S(O)0‑2；并且
·
其中，3
‑
12个环原子的稠合饱和或不饱和环任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、R
c
和R
W
；环A是R
g
；R4选自下组：H和R
d
；每个R7是独立选择的R
c
；n是0、1、2或3；每个出现的R
a
独立地选自下组：
–
OH；卤素；
–
NR
e
R
f
；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；
‑
CONR
’
R”；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；和氰基；每个出现的R
b
独立地为C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，其各自任选地被1
‑
6个R
a
取代；每个出现的L
b
独立地为C(＝O)；C(＝O)O；S(O)1‑2；C(＝O)NH*；C(＝O)NR
d
*；S(O)1‑2NH*；或S(O)1‑2N(R
d
)*，其中星号代表连接到R
b
的点；每个出现的R
c
独立地选自下组：卤素；氰基；被1
‑
6个独立选择的R
a
任选取代的C1‑
10
烷基；C3‑5环烷基；C2‑6烯基；C2‑6炔基；C1‑4烷氧基，其任选地被C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基取代；C1‑4卤代烷氧基；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
S(O)(＝NH)(C1‑4烷基)；
‑
NR
e
R
f
；
–
OH；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
C1‑4硫代烷氧基；
‑
NO2；
‑
C(＝O)(C1‑
10
烷基)；
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；
‑
C(＝O)NR
’
R”；和
–
SF5；每个出现的R
d
独立地选自下组：C1‑6烷基，其任选地被1
‑
3个独立选择的R
a
取代；
‑
C(O)(C1‑4烷基)；
‑
C(O)O(C1‑4烷基)；
‑
CONR
’
R”；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
OH；和C1‑4烷氧基；
每个出现的R
e
和R
f
独立地选自下组：H；任选地被1
‑
3个C1‑3烷基取代的C3‑5环烷基；包括3
‑
6个环原子的杂环基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，其任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R
c
；任选被1
‑
3个取代基取代的C1‑6烷基，所述取代基各自独立地选自NR
’
R”、
‑
OH、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基和卤素；
‑
C(O)(C1‑4烷基)；
‑
C(O)O(C1‑4烷基)；
‑
CONR
’
R”；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
OH；和C1‑4烷氧基；每个出现的R
g
独立地选自下组：
·
C3‑
10
环烷基或C3‑
10
环烯基，其各自任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R
c
；
·
包括3
‑
10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R
c
；
·
包括5
‑
10个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
c
取代；和
·
任选被1
‑
4个R
c
取代的C6‑
10
芳基；每个出现的L
g
独立地选自下组：
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
NR
d
、
‑
S(O)0‑2、C(O)、和任选地被1
‑
3个R
a
取代的C1‑3亚烷基；每个g独立地为1、2或3；每个R
g2
是二价R
g
基团；并且每个出现的R
’
和R”独立地选自下组：H；
‑
OH；和C1‑4烷基；条件是当R
2a
、R
2b
、R
3a
和R
3b
各自为H；R
1c
为H或甲基；环A是任选地被1
‑
2个F取代的苯基；X1是
–
O
‑
L1‑
R5；且
‑
L1是CH2,时，则：R5不为未取代的苯基或未取代的环丙基；并且还规定所述化合物不为：3
‑
((3
‑
氟
‑2‑
甲氧基苯基)氨基)
‑2‑
(3
‑
((1
‑
苯基丙
‑2‑
基)氧基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,5,6,7
‑
四氢
‑
4H
‑
吡咯并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
酮。2.如权利要求1所述的化合物，其中X1是
–
O
‑
L1‑
R5。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R5是包括5
‑
10个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
cA
取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R5是包括5
‑
6个环原子的单环杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
cA
取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中R5是包括5个环原子的单环杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
cA
取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中R5选自下组：呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基和噻唑基，其各自任选地被1
‑
2个R
cA
取代，并且环氮任选地被R
d
取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。
7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R5选自下组：选自下组：其各自任选地被1
‑
2个R
cA
取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。8.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中R5是包括6个环原子的单环杂芳基，其中1
‑
4个环原子是环氮原子，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
cA
取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。9.如权利要求1
‑
4或8中任一项所述的化合物，其中R5选自下组：吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自任选地被1
‑
3个R
cA
取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。10.如权利要求1
‑
4或8
‑
9中任一项所述的化合物，其中R5选自下组：选自下组：例如例如其各自任选地被R
cA
进一步取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。11.如权利要求1
‑
4或8
‑
9中任一项所述的化合物，其中R5选自下组：例如其各自任选地被R
cA
进一步取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。12.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R5是包括8
‑
10个环原子的双环杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
cA
取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。13.如权利要求1
‑
3或12中任一项所述的化合物，其中R5是包含8个环原子的双环杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
cA
取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。14.如权利要求1
‑
3或12
‑
13中任一项所述的化合物，其中R5选自下组：
其各自任选地被1
‑
2个R
cA
进一步取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。15.如权利要求1
‑
2或12
‑
13中任一项所述的化合物，其中R5选自下组：选自下组：其各自任选地被1
‑
2个R
cA
进一步取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。16.如权利要求1
‑
3或12中任一项所述的化合物，其中R5是包含9个环原子的双环杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
cA
取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。17.如权利要求1
‑
3、12或16中任一项所述的化合物，其中R5是咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基或苯并三唑基，其各自任选地被1
‑
2个R
cA
取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。18.如权利要求1
‑
3、12或16
‑
17中任一项所述的化合物，其中R5是是其各自任选地被1
‑
2个R
cA
取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。19.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R5是双环十元杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
cA
取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
。20.如权利要求3
‑
19中任一项所述的化合物，其中每个R
cA
独立地选自下组：卤素；氰基；
‑
OH；任选被1
‑
6个独立选择的R
a
取代的C1‑6烷基；C1‑4烷氧基，其任选地被C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基取代；C1‑4卤代烷氧基；和
‑
C(＝O)NR
’
R”。21.如权利要求3
‑
20中任一项所述的化合物，其中一次出现的R
cA
是独立选择的卤素，例如
–
F或
–
Cl。22.如权利要求3
‑
21中任一项所述的化合物，其中一次出现的R
cA
是氰基。23.如权利要求3
‑
22中任一项所述的化合物，其中一次出现的R
cA
是任选被1
‑
6个独立选择的R
a
取代的C1‑6烷基。24.如权利要求3
‑
23中任一项所述的化合物，其中一次出现的R
cA
是C1‑6烷基，例如C1‑3烷基。25.如权利要求3
‑
23中任一项所述的化合物，其中一次出现的R
cA
是被
–
OH或
–
NR
e
R
f
取代
个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R
c
。39.如权利要求1
‑
2或37
‑
38中任一项所述的化合物，其中
–
R5是其中环D是包括3
‑
10个环原子的亚杂环基，其中0
‑
2个环原子(除键合到R
W
的环氮原子之外的0
‑
2个环原子)是杂原子，其各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中亚杂环基任选地被1
‑
3个取代基取代，每个取代基独立地选自：氧代和
–
R
c
。40.如权利要求1
‑
2或37
‑
39，其中
–
R5是其任选地被1
‑
2个R
c
取代，其中x1和x2各自独立地为0、1或2。41.如权利要求40所述的化合物，其中x1＝0且x2＝0。42.如权利要求40所述的化合物，其中x1＝0且x2＝1；或x1＝0且x2＝2。43.如权利要求1
‑
2或37
‑
42中任一项所述的化合物，其中R5选自下组：例如例如例如例如例如例如例如例如44.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R5是R
W
。45.如权利要求37
‑
44中任一项所述的化合物，其中R
W
是
–
L
W
‑
W；且L
W
是C(＝O)NHC(＝O)*或NHS(O)1‑2*，其中星号代表连接到W的点。46.如权利要求37
‑
45中任一项所述的化合物，其中W是C2‑6烯基或C2‑6炔基，其任选被1
‑
3个R
a
取代并且进一步任选被R
g
取代，其中W通过sp2或sp杂化碳原子连接到L
W
。47.如权利要求37
‑
46所述的化合物，其中W是C2‑4烯基或C2‑4炔基，其任选被1
‑
3个R
a
取代并且进一步任选被R
g
取代，其中W通过sp2或sp杂化碳原子连接到L
W
。48.如权利要求37
‑
47所述的化合物，其中W是CH＝CH2、CH＝CHCH2NMe2或49.如权利要求37
‑
48所述的化合物，其中
–
L
W
‑
W是
–
C(＝O)CH＝CH2、
–
C(＝O)CH＝CHCH2NMe2或
50.如权利要求1或2所述的化合物，其中R5是
–
R
g2
‑
R
Y
。51.如权利要求1
‑
2或50中任一项所述的化合物，其中R5是
–
R
g2
‑
R
Y
，其中
–
R
g2
‑
R
Y
中存在的
–
R
g2
是包括3
‑
10个环原子的亚杂环基或亚杂环烯基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中亚杂环基或亚杂环烯基任选地被1
‑
3个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代和R
c
。52.如权利要求1
‑
2或50
‑
51中任一项所述的化合物，其中
–
R5是其中，环D是包括3
‑
10个环原子的亚杂环基，其中，0
‑
2个环原子(除键合到R
Y
的环氮原子之外的0
‑
2个环原子)是杂原子，其各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中，亚杂环基任选地被1
‑
3个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代和
–
R
c
。53.如权利要求1
‑
2或50
‑
52中任一项所述的化合物，其中
–
R5是其任选地被1
‑
2个R
c
取代，其中x1和x2各自独立地为0、1或2。54.如权利要求53所述的化合物，其中x1＝0且x2＝0。55.如权利要求53所述的化合物，其中x1＝0且x2＝1。56.如权利要求53所述的化合物，其中x1＝0且x2＝2。57.如权利要求1
‑
2或50
‑
53中任一项所述的化合物，其中R5选自下组：例如例如例如和例如58.如权利要求1
‑
2或50中任一项所述的化合物，其中R5是
–
R
g2
‑
R
Y
；并且
–
R
g2
‑
R
Y
中存在的
–
R
g2
是包括5
‑
6个环原子的单环亚杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S，并且其中亚杂芳基任选被1
‑
3个R
c
取代。59.如权利要求1
‑
2、50或58中任一项所述的化合物，其中R5是
–
R
g2
‑
R
Y
；并且
‑
R
g2
‑
R
Y
中存在的
–
R
g2
是包括5个环原子的单环亚杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S，并且其中亚杂芳基任选地被1
‑
2个R
c
取代。60.如权利要求1
‑
2、50或58
‑
59中任一项所述的化合物，其中R5选自下组：
61.如权利要求50
‑
60中任一项所述的化合物，其中
‑
R
Y
是
–
R
g
。62.如权利要求50
‑
61中任一项所述的化合物，其中
‑
R
Y
选自下组：
·
包括5
‑
10个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
c
取代；和
·
任选被1
‑
4个R
c
取代的C6‑
10
芳基。63.如权利要求50
‑
62中任一项所述的化合物，其中
‑
R
Y
是任选被1
‑
4个R
c
取代的C6‑
10
芳基。64.如权利要求50
‑
63中任一项所述的化合物，其中
‑
R
Y
是苯基，其任选被1
‑
3个R
c
取代。65.如权利要求50
‑
62中任一项所述的化合物，其中
‑
R
Y
是包括5
‑
10个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
c
取代。66.如权利要求50
‑
62或65中任一项所述的化合物，其中
‑
R
Y
是包括5
‑
6个环原子的单环杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
c
取代。67.如权利要求50
‑
62或65
‑
66中任一项所述的化合物，其中
–
R
Y
选自下组：吡啶基和吡唑基，其各自任选地被1
‑
2个R
c
取代。68.如权利要求1或2所述的化合物，其中R5是C3‑
10
环烷基或C3‑
10
环烯基，其各自任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：氧代和R
c
。69.如权利要求1
‑
2或68中任一项所述的化合物，其中R5是被1
‑
4个取代基取代的C3‑
10
环烷基，所述取代基各自独立地选自：氧代和R
c
。70.如权利要求1
‑
2或68
‑
69中任一项所述的化合物，其中R5是被C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基取代的C3‑6环烷基；并且R5进一步任选地被1
‑
2个取代基取代，每个取代基独立地选自：氧代和R
c
。71.如权利要求1
‑
2或68
‑
70中任一项所述的化合物，其中R5是被C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基取代的环丙基；，例如：例如72.如权利要求1或2所述的化合物，其中R5是
‑
S(O)0‑2(C1‑6烷基)，其任选地被1
‑
6个R
a
取代。73.如权利要求1
‑
2或72中任一项所述的化合物，其中R5是
–
S(O)2(C1‑6烷基)，其任选地被1
‑
6个R
a
取代。74.如权利要求1
‑
2或72
‑
73中任一项所述的化合物，其中R5是
–
S(O)2(C1‑6烷基)，例如
–
S(O)2(C1‑3烷基)。75.如权利要求1或2所述的化合物，其中R5选自
–
L5‑
R
g
、
‑
L5‑
R
g2
‑
R
Y
和
–
L5‑
R
g2
‑
R
W
。76.如权利要求1
‑
2或75中任一项所述的化合物，其中R5是
–
L5‑
R
g
。77.如权利要求1
‑
2或75
‑
76中任一项所述的化合物，其中R5是
–
O
‑
R
g
。78.如权利要求1
‑
2或75
‑
77中任一项所述的化合物，其中R5是
‑
O
‑
R
g
；并且
–
O
‑
R
g
中存在的R
g
是C3‑
10
环烷基或C3‑
10
环烯基，其各自任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：氧代和R
c
。
79.如权利要求1
‑
2或75
‑
78中任一项所述的化合物，其中R5是
–
O
‑
(C3‑6环烷基)，其中C3‑6环烷基任选被1
‑
3个R
c
取代。80.如权利要求1
‑
2或75
‑
79中任一项所述的化合物，其中R5是81.如权利要求1
‑
80中任一项所述的化合物，其中L1是任选被1
‑
6个R
a
取代的C1‑
10
亚烷基。82.如权利要求1
‑
81中任一项所述的化合物，其中L1是任选被1
‑
6个R
a
取代的C1‑6亚烷基。83.如权利要求1
‑
82中任一项所述的化合物，其中L1是任选被1
‑
6个R
a
取代的C1‑4亚烷基。84.如权利要求1
‑
83中任一项所述的化合物，其中L1是C1‑4亚烷基。85.如权利要求1
‑
84中任一项所述的化合物，其中L1是
–
CH2‑
或
–
CH2CH2‑
。86.如权利要求1
‑
84中任一项所述的化合物，其中L1是其中星号代表连接到R
W
的点。87.如权利要求1
‑
80中任一项所述的化合物，其中L1是键。88.如权利要求1所述的化合物，其中X1是89.如权利要求1或88所述的化合物，其中R6是R
g
。90.如权利要求1或88
‑
89中任一项所述的化合物，其中R6是包括3
‑
10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R
c
。91.如权利要求1或88
‑
90中任一项所述的化合物，其中R6是包含3
‑
10个环原子的杂环基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂环基任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R
c
，例如：其中R6是包含4
‑
6个环原子的杂环基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂环基任选地被1
‑
2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：氧代和R
c
。92.如权利要求1或88
‑
91中任一项所述的化合物，其中R6选自下组：吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其各自任选地被1
‑
2个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R
c
，其中吡咯烷基或哌啶基的环氮任选被R
d
取代，例如，其中R6是(例如，)、)、
93.如权利要求1或88
‑
89中任一项所述的化合物，其中R6是包括5
‑
10个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
c
取代；例如：其中R6是包括5
‑
6个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
c
取代，例如：其中R6是94.如权利要求1或88所述的化合物，其中R6是
–
R
g2
‑
R
W
或
–
R
g2
‑
R
Y
。95.如权利要求1、88或94中任一项所述的化合物，其中R6是
–
R
g2
‑
R
W
。96.如权利要求1、88或94
‑
95中任一项所述的化合物，其中
–
R6是其中环D是包括3
‑
10个环原子的亚杂环基，其中0
‑
2个环原子(除键合到R
W
的环氮原子之外的0
‑
2个环原子)是杂原子，其各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中亚杂环基任选地被1
‑
3个取代基取代，每个取代基独立地选自：氧代和
–
R
c
；任选地，其中
‑
R6是包含3
‑
10个如上定义的环原子的单环亚杂环基环，其中氮原子键合到R
W
(例如，例如例如例如)；任选地，其中
‑
R6是包含3
‑
10个如上定义的环原子的双环亚杂环基环，其中氮原子键合到R
W
(例如例如例如例如例如例如)。97.如权利要求1、88或94
‑
96中任一项所述的化合物，其中
–
R6是其任选地被1
‑
2个R
c
取代，其中x1和x2各自独立地为0、1或2。
98.如权利要求97，其中x1＝0且x2＝0；或x1＝0且x2＝1；或x1＝0且x2＝2。99.如权利要求1、88或94
‑
98中任一项所述的化合物，其中R6选自下组：例如例如例如例如例如例如100.如权利要求1、88、94
‑
95中任一项所述的化合物，其中R6是被R
W
取代的C3‑
C6环烷基(例如环丁基)；或被R
W
取代的氧杂环丁基；或被R
W
取代的四氢呋喃基。101.如权利要求1或88中任一项所述的化合物，其中R6是
‑
R
W
。102.如权利要求94
‑
101中任一项所述的化合物，其中
–
R
W
是
–
L
W
‑
W；并且L
W
是C(＝O)NHC(＝O)*、NR
d
C(＝O)*(例如，NMeC(＝O)*)或NHS(O)1‑2*，其中星号代表连接到W的点。103.如权利要求94
‑
102中任一项所述的化合物，其中W是C2‑6烯基或C2‑6，其任选地被1
‑
3个R
a
取代并且进一步任选被R
g
取代，其中W通过sp2或sp杂化碳原子连接到L
W
。104.如权利要求94
‑
103中任一项所述的化合物，其中W是C2‑4烯基(例如，CH＝CH2)或C2‑4炔基炔基(例如，)，其任选被1
‑
3个R
a
取代并且进一步任选被R
g
取代，其中W通过sp2或sp杂化碳原子连接到L
W
。105.如权利要求94
‑
104中任一项所述的化合物，其中
–
L
W
‑
W是
–
C(＝O)CH＝CH2；
–
C(＝O)NHCH＝CH2；C(＝O)CH＝CHCH2NR
e
R
f
(例如，C(＝O)CH＝CHCH2N(HMe)、C(＝O)CH＝CHCH2NMe2、、)；或106.如权利要求1或88所述的化合物，其中R6是
‑
C1‑6烷氧基或
‑
S(O)0‑2(C1‑6烷基)，其各自任选地被1
‑
6个R
a
取代。107.如权利要求1、88或106中任一项所述的化合物，其中R6是
‑
C1‑6烷氧基，例如
–
C1‑3烷氧基，例如甲氧基。108.如权利要求1或88
‑
107中任一项所述的化合物，其中L2是键。109.如权利要求1或88
‑
107中任一项所述的化合物，其中L2是C1‑
10
亚烷基，其任选地被1
‑
6个R
a
取代，其中R
a
是
–
NR
e
R
f
(例如，NMe2)、卤素(例如，氟)、烷氧基(例如，甲氧基)。110.如权利要求1、88
‑
107或109中任一项所述的化合物，其中L2是任选被1
‑
6个R
a
取代的C1‑6亚烷基，其中R
a
是
–
NR
e
R
f
(例如，NMe2)、卤素(例如，氟)、烷氧基(例如，甲氧基)。
111.如权利要求1、88
‑
107或109
‑
110中任一项所述的化合物，其中L2是任选被1
‑
6个R
a
取代的支化C3‑6亚烷基，其中R
a
是
–
NR
e
R
f
(例如，NMe2)、卤素(例如，氟)、烷氧基(例如，甲氧基)。112.如权利要求1、88
‑
107或109
‑
111，其中L2是(例如，(例如，)、(例如，)、(例如，)、(例如，)、(例如，)或(例如，)。113.如权利要求1
‑
112中任一项所述的化合物，其中n是0。114.如权利要求1
‑
112中任一项所述的化合物，其中n是1或2。115.如权利要求1
‑
112或114中任一项所述的化合物，其中n是1。116.如权利要求1
‑
112或114
‑
115中任一项所述的化合物，其中部分是117.如权利要求1
‑
112或114
‑
116中任一项所述的化合物，其中一次出现的R7是NR
e
R
f
，例如：NH2、NH(C1‑3烷基)或N(C1‑3烷基)2。118.如权利要求1
‑
112或114
‑
117中任一项所述的化合物，其中一次出现的R7是NH2或NH(C1‑3烷基)，例如，其中一次出现的R7是NH2。119.如权利要求1
‑
112中任一项所述的化合物，其中部分是并且R7是NR
e
R
f
。120.如权利要求119所述的化合物，其中R7是NH2或NH(C1‑3烷基)，例如，其中R7是NH2。121.如权利要求1
‑
120中任一项所述的化合物，其中R
1c
是H。122.如权利要求1
‑
121中任一项所述的化合物，其中R
2a
和R
2b
是H。123.如权利要求1
‑
121中任一项所述的化合物，其中R
2a
和R
2b
中的1
‑
2者是不为H的取代基。124.如权利要求123所述的化合物，其中R
2a
和R
2b
中的一者是C1‑3烷基，其任选被1
‑
3个R
a
取代，例如C1‑3烷基；并且R
2a
和R
2b
中的另一者是H。125.如权利要求1
‑
124中任一项所述的化合物，其中R
3a
和R
3b
是H。
126.如权利要求1
‑
124中任一项所述的化合物，其中R
3a
和R
3b
中的1
‑
2者是不为H的取代基。127.如权利要求126所述的化合物，其中R
3a
和R
3b
中的一者是C1‑3烷基，其任选被1
‑
3个R
a
取代，例如任选被1
‑
3个
–
F取代的C1‑3烷基；并且R
2a
和R
2b
中的另一者是H。128.如权利要求1
‑
124中任一项所述的化合物，其中R
3a
和R
3b
与它们各自连接的环B的环原子一起形成3
‑
12个环原子的稠合饱和或不饱和环；
·
其中0
‑
2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中独立选择的杂原子各自选自下组：N、NH、N(R
d
)、O和S(O)0‑2；并且
·
其中3
‑
12个环原子的稠合饱和或不饱和环任选被1
‑
4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、R
c
和R
W
。129.如权利要求1
‑
124或128中任一项所述的化合物，其中R
3a
和R
3b
与它们各自连接的环B的环原子一起形成4
‑
8个环原子的稠合饱和环；
·
其中0
‑
2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中独立选择的杂原子各自选自下组：N、NH、N(R
d
)、O和S(O)0‑2；并且
·
其中，4
‑
8个环原子的稠合饱和环任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、R
c
和R
W
。130.如权利要求1
‑
124或128
‑
129中任一项所述的化合物，其中R
3a
和R
3b
与它们各自连接的环B的环原子一起形成其任选地被1
‑
2个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R
c
、其中：p1和p2独立地为0、1或2；R
Q
是H、R
d
、C(＝O)
‑
W或S(O)2W；并且cc代表连接到C(R
2a
R
2b
)的点。131.如权利要求1
‑
124或128
‑
130中任一项所述的化合物，其中R
3a
和R
3b
与它们各自连接的环B的环原子一起形成其中R
Q
是H、R
d
、C(＝O)
‑
W或S(O)2W；并且cc代表连接到C(R
2a
R
2b
)的点。132.如权利要求1
‑
124或128
‑
130中任一项所述的化合物，其中R
3a
和R
3b
与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合环，所述稠合环选自下组：例如
例如例如(例如，)；例如例如例如例如例如和例如(例如，)，其中R
Q
是H、R
d
、C(＝O)
‑
W或S(O)2W；并且cc代表连接到C(R
2a
R
2b
)的点。133.如权利要求130
‑
132中任一项所述的化合物，其中R
Q
是H。134.如权利要求130
‑
132中任一项所述的化合物，其中R
Q
是R
d
。135.如权利要求130
‑
132或134中任一项所述的化合物，其中R
Q
是C1‑6烷基，其任选地被1
‑
3个独立选择的R
a
取代。136.如权利要求130
‑
132中任一项所述的化合物，其中R
Q
是C(＝O)
‑
W或S(O)2W。137.如权利要求130
‑
132或136中任一项所述的化合物，其中其中W是C2‑4烯基。138.如权利要求130
‑
132或136
‑
137中任一项所述的化合物，其中R
Q
是C(＝O)
‑
CH2＝CH2。139.如权利要求1
‑
138中任一项所述的化合物，其中环A是其中每个R
cB
是独立选择的R
c
；并且m是0、1、2、3或4。140.如权利要求139所述的化合物，其中m是1、2或3。141.如权利要求139或140所述的化合物，其中m是1或2，例如2。142.如权利要求1
‑
141中任一项所述的化合物，其中环A是141中任一项所述的化合物，其中环A是(例如，)，其中每个R
cB
是独立选择的R
c
。143.如权利要求139
‑
142中任一项所述的化合物，其中每个R
cB
独立地选自下组：
‑
卤素、例如
‑
Cl和
‑
F；
‑
CN；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；C1‑3烷基；以及被1
‑
6个独立选择的卤素取代的C1‑3烷基。
144.如权利要求1
‑
143中任一项所述的化合物，其中环A是其中R
cB1
是R
c
；并且R
cB2
为H或R
c
。145.如权利要求144所述的化合物，其中R
cB1
是卤素，例如
–
F或
–
Cl，例如
–
F。146.如权利要求144或145所述的化合物，其中R
cB2
是C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基，例如C1‑4烷氧基，例如甲氧基。147.如权利要求1
‑
146中任一项所述的化合物，其中环A是146中任一项所述的化合物，其中环A是148.如权利要求1
‑
138中任一项所述的化合物，其中环A是包括5
‑
10个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
c
取代，例如：其中环A是包括9
‑
10个环原子的双环杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
c
取代，例如：其中环A选自下组：例如例如例如例如例如例如其各自进一步任选地被R
c
取代。149.如权利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物是式(I
‑
a)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环D1选自下组：
·
包括5
‑
6个环原子的单环杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选
自N、N(H)、N(R
d
)、O和S，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
cA
取代；和
·
‑
R
g2
‑
R
Y
，其中
‑
R
g2
‑
R
Y
中存在的
–
R
g2
是包括5
‑
6个环原子的单环亚杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S，并且其中亚杂芳基任选被1
‑
3个R
cA
取代，其中每个R
cA
是独立选择的R
c
；并且L1是键或任选被1
‑
6个R
a
取代的C1‑3亚烷基。150.如权利要求149所述的化合物，其中环D1是包括5个环原子的单环杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S，并且其中杂芳基任选被1
‑
4个R
cA
取代。151.如权利要求149或150所述的化合物，其中环D1选自下组：151.如权利要求149或150所述的化合物，其中环D1选自下组：其各自任选地被1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：蝎子疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：