用于光声成像的金属氢卟啉制造技术

本发明专利技术提供了光声成像造影剂，其包含至少一种辐射吸收组分，所述辐射吸收组分包含铜络合和/或锰络合的二氢卟酚、和/或菌绿素、和/或它们的衍生物、或它们的组合。本发明专利技术还提供了单独或组合地使用所公开的光声成像造影剂来生成体积图像的方法，所述体积任选地为受试者或其身体部分、细胞、组织或器官。还提供了使用光声成像造影剂对体积进行多重光声成像的组合物和方法，所述体积任选地为受试者或其身体部分、细胞、组织或器官，所述造影剂同时包含多种本发明专利技术公开的铜络合和/或锰络合的二氢卟酚、和/或菌绿素、和/或它们的衍生物。酚、和/或菌绿素、和/或它们的衍生物。酚、和/或菌绿素、和/或它们的衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于光声成像的金属氢卟啉
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年1月4日提交的美国专利申请序列第17/140,920号的权益，该专利申请的公开内容通过引用整体并入本文。


[0003]总体而言，本公开主题涉及金属氢卟啉(metallohydroporphyrin)和金属氢卟啉缀合物(conjugate)和衍生物，以及使用其作为光声成像造影剂的方法。具体而言，本公开主题涉及金属菌绿素(metallobacteriochlorin)和金属二氢卟酚(metallochlorin)以及在光声成像方法学中使用其的方法。

技术介绍

[0004]光声成像(photoacoustic imaging，PAI)为新兴的医学成像模式，其基于光能转换成声能的现象(Bell，1880)。PAI提供了超过其他严格的光学成像方法如荧光的明显优点，因为生理组织对声波造成的干扰比它对光造成的干扰小得多。虽然根据定义,PAI仍需要光激发以及随后通过内源吸收和散射的光损失，但声信号响应的较低干扰允许在高达5或甚至7cm的更大深度处的特征成像(de Zerda等人，2012；Wilson等人，2013；Wang&Yao，2016)。
[0005]除收集来自内源性生物分子(如黑色素和血红蛋白)的信号之外，PAI还可以用于检测通用造影剂和靶向PAI探针两者。通常，此类试剂在近红外(NIR)谱区域(例如，680
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1100nm)内具有其峰值光吸收，在所述区域内生物干扰减少。虽然少数NIR试剂处于开发中，如IRDye 800CW(Marshall等人，2010)、量子点、金纳米颗粒和碳纳米管(de Zerda等人，2012)，但迄今为止大多数PAI研究都已采用内源性探针(例如，黑色素或血红蛋白)或外源性探针吲哚菁绿(ICG)，所述ICG为已获得监管部门批准但缺点是显著的宽吸收谱的碳菁染料(参见图1)。ICG的宽吸收谱导致相应宽PAI信号，其限制了当ICG用作造影剂时，能够在典型实验中区分的另外的靶向生物标记物的数目。
[0006]理想地，临床医生希望在单次试验中测定多个生物标记物，用于确认复杂疾病如癌症。为了使NIR谱范围内同时检测多个生物标记物成为可能，本文公开的是基于合成菌绿素的PAI试剂，该PAI试剂是提供了极窄的吸收和PAI谱的一类PAI试剂，从而允许以最低限度的重叠和在紧凑的NIR谱窗(例如，650
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1070nm)内的多重检测(multiplex detection)。

技术实现思路

[0007]本
技术实现思路
列出了本公开主题的若干实施方案，并且在许多情况下列出了这些实施方案的变体和替代。本
技术实现思路
仅仅为众多不同实施方案的示例。提及给定实施方案的一个或多个代表性特征同样为示例性的。此类实施方案通常可以存在或不存在所提及的特征；同样地，这些特征可以应用于本公开主题的其他实施方案，无论是否在本
技术实现思路
中列出。为避免过度重复，本
技术实现思路
未列出或建议此类特征的所有可能组合。
[0008]在一些实施方案中，本公开主题提供了光声成像(PAI)造影剂(contrast agent)。在一些实施方案中，PAI造影剂包含至少一种辐射吸收组分，所述辐射吸收组分包括金属菌绿素、金属二氢卟酚、它们的衍生物或它们的任意组合，其中所述金属菌绿素、金属二氢卟酚或它们的衍生物与铜和/或锰络合。在一些实施方案中，PAI造影剂包含多种不同的铜络合和/或锰络合的菌绿素、铜络合和/或锰络合的二氢卟酚、它们的衍生物或它们的组合，其中每种铜络合和/或锰络合的菌绿素、铜络合和/或锰络合的二氢卟酚、或它们的衍生物具有在650
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1070nm的范围内的不同吸收谱。在一些实施方案中，光声成像造影剂包含至少三种不同的金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或其衍生物，其中每种金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物具有峰值吸收值在700
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1000nm的范围内的吸收谱；并且所述至少三种吸收谱在700
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950nm的范围内基本上不重叠。在一些实施方案中，金属菌绿素和/或金属二氢卟酚包含选自锌、铜、镍、铁、钴、锰和铜的金属。在一些实施方案中，金属菌绿素和/或金属二氢卟酚包含铜和/或锰。在一些实施方案中，光声成像造影剂包含至少一种铜络合菌绿素、铜络合二氢卟酚和/或它们的衍生物，以及至少一种与选自锌、镍、铁、锰和钴的金属络合的另外的金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物。
[0009]在一些实施方案中，本公开主题还提供了用于生成体积(volume)或其部分的图像的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述体积或其部分施用造影剂，所述造影剂包含至少一种辐射吸收组分，所述辐射吸收组分包含金属菌绿素、金属二氢卟酚或它们的衍生物，其中所述金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物与铜和/或锰络合；使所述体积或其部分暴露于辐射；检测由辐射在所述体积或其部分中生成的超声波；并且从其中生成含有所施用的造影剂的所述体积或其部分的光声图像。在一些实施方案中，金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物为胶束、脂质体、纳米颗粒或它们的组合的组分，和/或包封在胶束、脂质体、纳米颗粒或它们的组合中。在一些实施方案中，使用波长为650
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1070nm的辐射。在一些实施方案中，使用波长为650
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900nm、700
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950nm和/或750
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950nm的辐射。在一些实施方案中，生理学上可耐受的造影剂包含多种不同的金属菌绿素、金属二氢卟酚、它们的衍生物和/或它们的组合，每种金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物具有在650
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1070nm的范围内的不同吸收谱。在一些实施方案中，造影剂包含靶向剂(targeting agent)。在一些实施方案中，靶向剂包含与肿瘤细胞、或癌细胞、或者与它们相关的血管内皮细胞上存在的配体和/或靶标(target)结合的部分。在一些实施方案中，配体和/或靶标包含肿瘤相关抗原。在一些实施方案中，所述部分包含与肿瘤相关抗原结合的肽或肽模拟物(mimetic)。
[0010]在一些实施方案中，本公开主题还提供了对体积或其部分多重光声成像的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述体积或其部分施用包含多种辐射吸收组分的造影剂，所述多种辐射吸收组分的每个成员包括金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物，其中所述金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物与铜和/或锰络合；使所述体积或其部分暴露于辐射，其中所述辐射被校准到由所述多种辐射吸收组分差异地吸收的波长；当辐射被所述多种辐射吸收组分差异地吸收时，差异地检测由辐射在所述体积或其部分中生成的超声波；并且从其中生成含有所施用的造影剂的所述体积或其部分的光声图像，其中从所述差异地检测的超声波生成光声图像。在一些实施方案中，所述多种金属二氢卟酚、金属菌绿素和/或它们的衍生物中的一种或多种为胶束、脂质体、纳米颗粒或它们的
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.光声成像造影剂，其包含至少一种辐射吸收组分，其中所述至少一种辐射吸收组分包含金属菌绿素、金属二氢卟酚、它们的衍生物或它们的任意组合，其中所述金属菌绿素、金属二氢卟酚或它们的衍生物与铜或锰络合。2.根据权利要求1所述的光声成像造影剂，其包含多种不同的金属菌绿素、金属二氢卟酚、它们的衍生物或它们的组合，其中每种金属菌绿素、金属二氢卟酚或它们的衍生物具有在650
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1070nm的范围内的不同吸收谱并且与铜或锰络合。3.根据权利要求2所述的光声成像造影剂，其中：(i)所述光声成像造影剂包含至少三种不同的金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物；(ii)每种金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物具有峰值吸收值在700
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950nm的范围内的吸收谱；和(iii)所述至少三个吸收谱在700
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950nm的范围内基本上不重叠。4.根据权利要求3所述的光声成像造影剂，其中所述光声成像造影剂包含至少一种铜络合菌绿素、铜络合二氢卟酚和/或它们的衍生物，以及至少一种与选自锰、锌、镍、铁和钴的金属络合的另外的金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物。5.生成体积图像的方法，所述方法包括：(a)使所述体积与包含至少一种辐射吸收组分的造影剂接触，其中所述至少一种辐射吸收组分包含金属菌绿素、金属二氢卟酚或它们的衍生物，其中所述金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物与铜或锰络合；(b)使所述体积暴露于辐射；(c)检测由所述辐射在所述体积中生成的超声波；和(d)从其中生成含有所述造影剂的所述体积或其部分的光声图像。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物为胶束、脂质体、纳米颗粒或它们的组合的组分，和/或包封在胶束、脂质体、纳米颗粒或它们的组合中。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述体积暴露于波长为650
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1070nm的辐射。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述体积暴露于波长为650
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900nm、700
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950nm和/或750
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950nm的辐射。9.根据权利要求5所述的方法，其中所述造影剂包含多种不同的金属菌绿素、金属二氢卟酚、它们的衍生物和/或它们的组合，每种金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物具有在650
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1070nm的范围内的不同吸收谱。10.根据权利要求5所述的方法，其中所述造影剂包含靶向剂。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述靶向剂包含与肿瘤细胞、或癌细胞、或者与它们相关的血管内皮细胞上存在的配体和/或靶标结合的部分。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述配体和/或靶标包含肿瘤相关抗原。13.根据权利要求11所述的方法，其中所述部分包含与所述肿瘤相关抗原结合的肽或肽模拟物。14.用于体积的多重光声成像的方法，所述方法包括：(a)使所述体积与包含多种辐射吸收组分的造影剂接触，所述多种辐射吸收组分的每
个成员包含金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物，其中所述金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物与铜或锰络合；(b)使所述体积暴露于辐射，其中所述辐射被校准到由所述多种辐射吸收组分差异地吸收的波长；(c)当所述辐射被所述多种辐射吸收组分差异地吸收时，差异地检测由所述辐射在所述体积中生成的超声波；和(d)从其中生成含有所施用的造影剂的所述体积或其部分的光声图像，其中从所述差异地检测的超声波生成所述光声图像。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述多种金属菌绿素、金属二氢卟酚和/或它们的衍生物中的一种或多种为胶束、脂质体、纳米颗粒或它们的组合的组分，和/或包封在胶束、脂质体、纳米颗粒或它们的组合中。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述体积暴露于波长为650
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1070nm的辐射。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述体积暴露于波长为650
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900nm、700
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950nm和/或750
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950nm的辐射。18.根据权利要求14所述的方法，其中所述多种辐射吸收组分中的每个成员具有在650
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1070nm的范围内的不同吸收谱。19.根据权利要求14所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：尼尔瓦纳科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：