噁唑烷酮类化合物在制备抑制细菌群体感应的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种噁唑烷酮类化合物在制备抑制细菌群体感应的药物中的应用。解决传统抗生素治疗多重耐药病原菌相关感染有效药物选择少、周期长、病情易反复的问题。本发明专利技术所述的噁唑烷酮类化合物作用机制包括如下特点：可同时抑制铜绿假单胞菌群体感应系统三个主控基因lasR、rhlR、pqsR及其下游功能基因的表达，可显著抑制铜绿假单胞菌群体感应系统控制的细菌毒力因子的合成，减轻感染症状。本发明专利技术的化合物可用于以铜绿假单胞菌为代表的多重耐药革兰氏阴性菌感染这类需要长期治疗的疾病，不容易产生耐药。不容易产生耐药。不容易产生耐药。

【技术实现步骤摘要】
噁唑烷酮类化合物在制备抑制细菌群体感应的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及一类高效群体感应小分子抑制剂及其应用。具体而言，涉及一类噁唑烷酮类化合物可通过高效抑制群体感应系统进而实现抑制多重耐药革兰氏阴性菌毒性发挥的新应用。本专利技术的化合物可用于以铜绿假单胞菌为代表的多重耐药革兰氏阴性菌感染这类需要长期治疗的疾病，不容易产生耐药。

技术介绍

[0002]噁唑烷酮类化学结构与铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）等革兰氏阴性菌的群体感应信号分子高丝氨酸内酯母核结构具有一定的相似性。噁唑烷酮类化合物的结构式如图1。
[0003]群体感应是用来描述细菌生长到一定种群密度之后，个体细菌可以连贯接收单位环境内其他个体分泌至胞外的高丝氨酸内酯信号分子，激活细菌胞内复杂调控网络进而大范围调控毒力因子（如胞外蛋白酶、毒素物质等）释放和代谢通路，从而显著提高细菌种群生存适合度。鉴于细菌群体感应系统介导的毒力系统在感染性疾病中的关键作用，通过抑制细菌群体感应系统实现细菌毒性的降低进而被宿主免疫系统清除是一种抗生素替代药物开发策略。该策略与传统的抗生素作用机制不同，不会直接抑制细菌的生长繁殖，而是抑制细菌毒性的发挥并降低细菌毒素对宿主组织器官的破坏。基于细菌群体感应系统信号分子开发的靶向小分子化合物直接作用于群体感应中控蛋白，如果中控蛋白通过突变影响靶向小分子的药效，即产生耐药性，那么其自身蛋白构象的变化也会影响其对天然信号分子的绑定，从而主动抑制群体感应系统。因此，无论细菌是否通过突变产生耐药性，靶向小分子化合物应用结果都将是细菌群体感应系统被抑制，是一种进化稳定且不易产生耐药性的抗毒力策略。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种噁唑烷酮类化合物用于制备抑制多重耐药革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌群体感应的药物中的应用。
[0005]本专利技术是这样实现的：噁唑烷酮类化合物在制备抑制细菌群体感应的药物中的应用所述的噁唑烷酮类化合物作用浓度为50
‑
200 微摩尔/L。
[0006]所述的噁唑烷酮类化合物化学名为2，2
‑
二氟
‑2‑
（2
‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑4‑
（2
‑
氧代噁唑烷
‑3‑
基）苯基）乙酸乙酯。
[0007]噁唑烷酮类化合物以药学上可接受的制剂形式呈现，制剂的形式包含片剂，颗粒剂，胶囊，注射剂，喷雾剂或其它能够被人体吸收的形式。
[0008]所述的细菌为革兰氏阴性菌。
[0009]所述的革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌。
[0010]噁唑烷酮类化合物与革兰氏阴性菌群体感应常见信号分子具有类似的结构母核，
可靶向结合群体感应系统多个中控蛋白，抑制胞外蛋白酶的产生，并且显著抑制群体感应系统多个中控基因及其下游功能基因的表达。
[0011]所述的细菌为以铜绿假单胞菌模式菌株PAO1为代表的革兰氏阴性菌。
[0012]本专利技术所述的噁唑烷酮类化合物包括如下特点：可同时作用于群体感应系统多个中控蛋白，在较低的使用剂量下有效，可高效抑制群体感应系统。本专利技术的组合物能够用于以铜绿假单胞菌为代表的多重耐药革兰氏阴性菌感染这类需要长期治疗的疾病，不容易产生耐药性。
[0013]本专利技术所述的噁唑烷酮类化合物可同时抑制细菌群体感应系统多个中控基因及其下游功能基因的表达，并且抑制细菌胞外蛋白酶的产生。
[0014]本专利技术所述的噁唑烷酮类化合物的上述作用采用铜绿假单胞菌模式菌株PAO1进行体外的评价，结果见实施例。
[0015]在体外，本专利技术所述噁唑烷酮类化合物对富营养条件（如LB培养基）下培养的铜绿假单胞菌不具备抑菌活性，但可显著抑制铜绿假单胞菌在需要激活群体感应系统才能生长的环境（如M9
‑
腺苷培养基）中的增殖。本专利技术所述噁唑烷酮类化合物可显著抑制铜绿假单胞菌群体感应系统中控基因lasR的功能、胞外蛋白酶的合成，同时抑制目前已知的铜绿假单胞菌群体感应系统三个中控基因及其下游关键毒力相关功能基因的表达，并且可以有效保护线虫免受铜绿假单胞菌侵染。
[0016]本专利技术所述噁唑烷酮类化合物在制备抑制细菌群体感应的药物中的应用包括如下优点：与传统抗生素作用机制完全不同，可避开多重抗生素耐药性直接作用于群体感应系统多个中控蛋白，进而高效抑制群体感应系统介导的毒性发挥。本专利技术所述噁唑烷酮类化合物能够用于以铜绿假单胞菌为代表的多重耐药革兰氏阴性菌感染这类需要长期治疗的疾病，不容易产生耐药。
附图说明
[0017]图1为噁唑烷酮类化合物2，2
‑
二氟
‑2‑
（2
‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑4‑
（2
‑
氧代噁唑烷
‑3‑
基）苯基）乙酸乙酯的结构式。
[0018]图2为2，2
‑
二氟
‑2‑
（2
‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑4‑
（2
‑
氧代噁唑烷
‑3‑
基）苯基）乙酸乙酯对铜绿假单胞菌的生长影响，A: LB培养基；B: M9
‑
腺苷培养基。
[0019]图3为2，2
‑
二氟
‑2‑
（2
‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑4‑
（2
‑
氧代噁唑烷
‑3‑
基）苯基）乙酸乙酯对铜绿假单胞菌群体感应调控基因表达影响。
[0020]图4 为2，2
‑
二氟
‑2‑
（2
‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑4‑
（2
‑
氧代噁唑烷
‑3‑
基）苯基）乙酸乙酯对铜绿假单胞菌感染线虫的保护作用。
具体实施方式
[0021]下面结合实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。本专利技术涵盖了权利要求书范围内的所有可能的备选方案、改进方案和等效方案。下述实施例中未注明的具体技术或条件，均为常规技术或条件，或按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。
实施例1
[0022]噁唑烷酮类化合物制剂抑制铜绿假单胞菌 (P. aeruginosa， PAO1) 群体感应。
[0023]噁唑烷酮类化合物为2，2
‑
二氟
‑2‑
（2
‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑4‑
（2
‑
氧代噁唑烷
‑3‑
基）苯基）乙酸乙酯。
[0024]噁唑烷酮类化合物制剂为干粉剂溶于二甲基亚砜，噁唑烷酮类化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种噁唑烷酮类化合物在制备抑制细菌群体感应的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物在制备抑制细菌群体感应的药物中的应用，其特征在于，所述的噁唑烷酮类化合物作用浓度为50
‑
200 微摩尔/L。3.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物在制备抑制细菌群体感应的药物中的应用，其特征在于，所述噁唑烷酮类化合物为2，2
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二氟
‑2‑
（2
‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑4‑
（2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵克雷，杨茜婷，王欣荣，褚以文，黄挺，林家富，宋涛，刘超兰，张新宜，翟龙飞，
申请(专利权)人：成都大学，
类型：发明
国别省市：