一种马来酸噻吗洛尔中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种用环状化合物做溶媒，合成马来酸噻吗洛尔中间体的方法。它是以环状化合物做溶媒，将二醇胺和苯甲醛环合生成噁唑物，蒸馏后得到马来酸噻吗洛尔中间体，其中环状化合物溶媒与二醇胺的摩尔比为１∶２－６．５，本发明专利技术采用环状化合物做溶媒，替代了高毒的苯溶媒，得到高品质，高收率的马来酸噻吗洛尔中间体。本发明专利技术的合成方法在工业生产上操作简便，溶媒可反复回收使用，绿色环保，更有利于大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学合成
，涉及医药中间体的制备方法，更具体的说是一种用环状化合物做溶媒合成马来酸噻吗洛尔中间体的合成方法。
技术介绍
继发性青光眼是一些眼部疾病和某些全身病在眼部出现的合并症，可由晚期白内 障或晶状体脱位引起。随年龄增长晶状体膨胀体积增加(过熟期白内障)，推挤虹膜前移， 阻塞房角，形成晶体形青光眼。继发性青光眼的药物治疗根据给药方式不同，可分为局部用 药和全身用药。其中的局部用药马来酸噻吗洛尔是一种非选择性P-肾上腺能受体阻滞 剂，没有明显的内源性拟交感活性和局麻作用，对心肌无直接抑制作用。特别是马来酸噻吗 洛尔滴眼剂对原发性开角型青光眼具有良好的降低眼内压疗效。对于某些继发性青光眼， 高眼压症，部分原发性闭角型青光眼以及其他药物及手术无效的青光眼，其降低眼内压的 确切机理尚不清楚，眼压描记和房水荧光光度研究提示马来酸噻吗洛尔的降眼压作用与减 少房水生成有关。 噻吗洛尔中文别名噻吗西安，噻吗心安，噻吗必安，噻马洛尔等。为白色结晶性粉 末；无臭；味苦。熔点199 203t:(熔融时分解)。在水或甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在 氯仿中微溶，在乙醚中几乎不溶。于ph二 12时水溶液较稳定。噻吗洛尔为13肾上腺能受 体拮抗剂，无抑制心肌作用和内源拟交感活性。临床药理研究证实P受体拮抗剂可改变静 息心率及对体位改变时心率的反应，抑制异丙肾上腺素引起的心动过速，改变对瓦尔萨瓦 尔试验的反应，减少活动时心率和血压的变化。并降低P受体激动剂所致的正性变力、正 性变时、支气管及血管扩张作用。此降低作用的程度与交感紧张性及其在受体部位的浓度 成正比。还可降低健康人及心脏病病人的心排血量。对于有严重心肌损害的病人，P阻滞 剂可降低交感神经系统维持必要心功能所产生的兴奋作用。其作用于支气管及细支气管， 可引起气道阻力增加。此作用对于哮喘及其他有支气管痉挛情况的病人具有潜在危险性。 噻吗洛尔作为新型非选择性P受体阻滞剂具有降压作用，并能有效地减少心绞痛发作和 硝酸甘油消耗量，对于急性心肌梗塞可降低死亡率和复发率.早期应用可减少梗塞范围。 本文结果证实，噻吗洛尔对控制劳累性心绞痛的症状、改善缺血型心电图、增加运动性耐力 等作用较显著，且优于普萘洛尔，不先为治疗劳累性心绞痛的一种较好的药物，值得临床进 一步应用。 噻吗洛尔早期开发主要用于原发性高血压病、心绞痛或心肌梗塞后的治疗、预防 偏头痛为P肾上腺素受体阻滞剂，后来发现本品尚有明显的降低眼压的作用，作用原理据 报道主要是由于房水生成减少。口服后2小时血浓度达峰值，血浆半衰期约5小时。临床 用于治疗高血压病、心绞痛、心动过速及青光眼。对轻、中度高血压疗效较好，无明显副作 用，可与利尿剂合用。心肌梗死病人长期服用本品后能降低再梗死发生率和死亡率。对青 光眼，特别是原发性、开角型青光眼有良好效果，优于传统的降眼压药，其特点为起效快、副 作用小、耐受性好。滴眼后20分钟眼压即开始下降，经1 2小时达最大效应，作用可持续24小时。对瞳孔大小对光反应及视力无影响。在某些病人，本品与一些抗青光眼药物有相 加作用。此外，对无晶状体性青光眼、某些继发性青光眼、高眼压症以及其他对药物和手术 无效的青光眼也有一定的疗效。 马来酸噻吗洛尔中文名S- (_) -1-(叔丁氨基)-3- -2-丙醇顺丁烯二酸盐。 化学<formula>formula see original document page 4</formula> 关于手性药物马来酸噻吗洛尔的合成方法，根据文献报道，(S)-(-)-Timolol的手 性合成方法归纳如下 路线一 以D-甘油醛为原料，和叔丁胺在Pd/C存在下催化氢化反应得S- (_)-丙 二醇胺衍生物(1)，收率54 % 。所得到的S-(_)-丙二醇胺衍生物与3-氯-4-(N-吗啉)-1 ， 2， 5-噻二唑反应得到S- (-) -1-叔丁胺基-3--2-丙 醇(2)，再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol，但是该步收率非常低。 路线二路线一操作简单、方便，但是存在着收率低的缺点，为提高收率，可 通过将化合物s-(-)-丙二醇胺衍生物l(S)侧链上的醇羟基保护，再形成光学活性的 中间体5， 5和3-氯-4- (N-吗啉)-1 ， 2， 5-噻二唑的钠盐反应，得到S- (-) -1-叔丁胺 基-3--2-丙醇(2)， (2)再与顺丁烯二酸成盐得 到(S)-(-)-Timolol，收率36%。 路线三为避免产生N-取代异构体，提高收率，可将S- (_)-丙二醇胺衍生物(1) 与苯甲醛縮合形成唑烷(8)，唑烷(8)再与3-氯-4-(N-吗啉)-1，2，5-噻二唑在叔丁醇钾 的作用下反应生成S- (-) -1-叔丁胺基-3--2-丙 醇(2)， (2)再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol，收率50%。 路线四为避免D-甘油醛来源困难的缺点，可用D-甘露糖醇-l，2，5，6-二丙酮 叉(6)来代替。D-甘露糖醇-l，2，5，6-二丙酮叉(6)在四醋酸铅的作用下，生成2分子的 (R)-甘油醛丙酮叉(7)， (7)通过还原、氨基化及水解得到收率为70%的(1)， (1)与苯甲醛 縮合形成唑烷，唑烷再与3-氯-4- (N-吗啉)-1， 2， 5-噻二唑在叔丁醇钾的作用下反应生成 (2)， (2)再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol 。 现有技术进行这步反应时所选择的溶媒是苯，其毒性大，用量大。苯回收困难。且 产品不易分离。我们用环状化合物做溶媒，二醇胺与苯甲醛环合生成唑烷类衍生物，再与噻 二唑縮合，经水解，最终得出S-型噻吗洛尔。在参考文献和查阅资料的基础上，经探索确定 了本步的合成方法，并对合成方法进行优化，消除了毒性、 低了成本，简化了操作过程，本 专利技术所述的环状化合物指的是甲苯、乙苯、二氧六环、l，4-环己二烯、嘧啶、吡嗪、妣喃、吡啶或环己烷等易于回收，可反复使用。在有机合成发应中，环状化合物与其他有机溶媒相 比，具有溶媒毒性比苯低两个级别，对设备无任何损害。可回收反复使用。产品易分离，反 应完成后，只要蒸馏即可反复使用。没有废气排放的特点。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了降低毒性，保证员工的身体健康，减少了使用多溶媒的环境， 提供一种经济、简便、环保的合成马来酸噻吗洛尔中间体的方法，并保证中间体的质量和较 高的收率。为达到上述目的，本专利技术提供如下的技术方案 —种马来酸噻吗洛尔中间体的合成方法，其特征在于在环状化合物溶媒中，将二醇胺和苯甲醛环合生成恶唑物，蒸馏后得到马来酸噻吗洛尔中间体，其中环状化合物溶媒与二醇胺的摩尔比为l : 2-6. 5，二醇胺和苯甲醛摩尔比0.2-0.4 : 0.91-1.82。 本专利技术所述的合成方法，其中二醇胺与环状化合物摩尔比为1 : 2-4.5，反应时间8-15小时，优选回流时间为10-12小时。反应温度为113-15(TC，优选反应温度在120-140°C。 本专利技术所述的合成方法，其中环状化合物溶媒指的是甲苯、乙苯、二氧六环、1，4-环己二烯、嘧啶、吡嗪、妣喃、吡啶或环己烷。 本专利技术的反应过程如下如下 本专利技术所述的环状化合物指分子中原子以环状排列的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种马来酸噻吗洛尔中间体的合成方法，其特征在于：在环状化合物溶媒中，将二醇胺和苯甲醛环合生成恶唑物，蒸馏后得到马来酸噻吗洛尔中间体，其中环状化合物溶媒与二醇胺的摩尔比为１∶２－６．５，二醇胺和苯甲醛摩尔比０．２－０．４∶０．９１－１．８２。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈士功，徐振艳，王学元，赵海林，李云秋，
申请(专利权)人：天津市中央药业有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]