一种基于JWA基因的抗肿瘤化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗EGFR过表达的肿瘤的药物中的用途。式(Ⅰ)化合物可以激活JWA基因表达并通过稳定NEDD4L泛素化降解EGFR蛋白，从而实现对肿瘤的抑制和治疗作用，还能够克服EGFR突变耐药，在机体中具有较好的安全性以及有效性，具有广阔的临床应用前景。前景。前景。

【技术实现步骤摘要】
一种基于JWA基因的抗肿瘤化合物及其用途
[0001]本专利技术要求2022年04月22日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210426542.X，专利技术名称为“一种基于JWA基因的抗肿瘤化合物及其用途”的在先中国专利申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本公开中。


[0002]本专利技术涉及一种化合物的用途，具体而言，本专利技术涉及JAC4在用于制备治疗EGFR过表达的肿瘤的药物中的用途，属于抗肿瘤药物领域。

技术介绍

[0003]非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌，占肺癌的85％。尽管肺癌放化疗带来了一定的生存益处，但预后较差，五年生存率仅15％。NSCLC靶向药物最主要的是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，但酪氨酸激酶抑制剂使用不久会带来EGFR突变耐药和皮肤毒性等问题，这表明单独靶向EGFR突变体无法治愈EGFR突变的肺癌患者。研究报道EGFR抑制剂对EGFR敏感突变的治疗效果远远大于EGFR野生型(WT)的人群，这表明EGFR抑制剂的靶向治疗的策略在大多数EGFR
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WT的患者中的效果不尽如人意。因此迫切需要寻找靶向治疗EGFR突变型以及野生型肺癌患者的全新靶点，以此开展新药和联合治疗的研究。
[0004]JWA又名ARL6IP5(GenBank AF070523,1998)，是从维甲酸诱导支气管上皮细胞分化模型中发现并克隆的基因。JWA基因在抑制胃癌、肝癌和黑色素瘤、乳腺癌和肺癌等多种恶性肿瘤的发生与发展过程中发挥着重要作用。前期研究发现JWA通过抑制SP1进而降低整合素αVβ3表达，发挥抑制黑色素瘤和胃癌肿瘤细胞的体内转移和血管新生的作用；JWA还可对肿瘤细胞表面多个膜蛋白(CXCR4、CCR5)的表达有抑制作用，阻断膜蛋白介导的PI3K
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Akt
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FAK通路对肿瘤细胞迁移、侵袭、浸润的调节。此外，HER2阳性的胃癌细胞中，JWA可以通过负调控HER2表达抑制细胞迁移，这表明JWA在肿瘤中可以作为一个“开关”，纠正紊乱的信号网络进而抑制肿瘤生长与转移。为了从整体上激活JWA的表达，进而实现抗肿瘤生长与转移、延长患者生存期的目的，实验室前期开发了可以激活JWA表达并显著抑制肿瘤生长与转移的小分子化合物JAC4，鉴于当前的EGFR过表达型的肿瘤患者的治疗效果不佳以及EGFR抑制剂使用后带来的突变耐药问题，开发此药物的意义重大，具有广阔的临床应用前景。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在克服现有技术中存在的问题，提供一种基于激活JWA基因(GenBank AF070523,1998)和降解EGFR蛋白的抗肿瘤药物，并提出小分子化合物JAC4可以激活JWA基因表达并降解EGFR蛋白，从而实现对EGFR过表达的肿瘤的预防和治疗作用。
[0006]本专利技术解决其技术问题的技术方案如下：
[0007]本专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗EGFR过表达的肿瘤中的用途，所述式(I)化合物结构如下：
[0008][0009]所述的式(I)化合物简称为JAC4。
[0010]在一些实施方案中，所述的药物组合物，其包含本专利技术的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
[0011]另一方面，本专利技术提供预防和治疗EGFR过表达的肿瘤的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
[0012]另一方面，本专利技术提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗EGFR过表达的肿瘤的药物中的用途。
[0013]另一方面，本专利技术提供预防或者治疗EGFR过表达的肿瘤的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
[0014]在一些实施方案中，所述EGFR过表达的肿瘤选自乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胶质瘤、胃癌、脑癌、肝癌、肺癌、骨肉瘤、结肠癌、黑色素瘤或胰腺癌。
[0015]在一些实施方案中，所述EGFR过表达的肿瘤为肺癌。
[0016]在一些实施方案中，所述EGFR过表达的肿瘤为非小细胞肺癌(NSCLC)。
[0017]另一方面，本专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物与化疗药的药物组合在预防或者治疗EGFR过表达的肿瘤中的用途，所述式(I)化合物结构如下：
[0018][0019]另一方面，本专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物与化疗药的药物组合在制备预防或者治疗EGFR过表达的肿瘤的药物中的用途。
[0020]另一方面，本专利技术涉及用于预防或者治疗EGFR过表达的肿瘤的药物组合，所述的药物组合包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物和化疗药。
[0021]另一方面，本专利技术涉及一种药物组合，所述的药物组合包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物和化疗药，所述药物组合用于治疗EGFR过表达的肿瘤。在一些实施方案中，所述的化疗药选自卡铂、顺铂、多柔比星、紫杉醇、伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、奥希替尼、奥莫替尼、阿法替尼、克唑替尼、普拉替尼中的一种或多种。
[0022]在一些实施方案中，所述的化疗药选自奥希替尼。
[0023]在一些实施方案中，所述EGFR过表达的肿瘤选自乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胶质瘤、胃癌、脑癌、肝癌、肺癌、骨肉瘤、结肠癌、黑色素瘤或胰腺癌。
[0024]在一些实施方案中，所述EGFR过表达的肿瘤为肺癌。
[0025]在一些实施方案中，所述EGFR过表达的肿瘤为非小细胞肺癌(NSCLC)。
[0026]本专利技术的有益效果为：
[0027](1)本专利技术的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐能够有效激活JWA基因的表达，
并进一步降解过表达的EGFR蛋白，从而抑制肿瘤的增殖、生长和转移。
[0028](2)本专利技术的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的作用机制与酪氨酸激酶抑制剂的作用机制不同，本专利技术能够克服EGFR突变耐药，在机体中具有较好的安全性以及有效性。
[0029]术语定义和说明
[0030]除非另有说明，本专利技术中所用的术语具有下列含义，本专利技术中记载的术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
[0031]术语“药物组合”是指两种或两种以上的活性成分或其药学上可接受的盐的组合。在本专利技术的一些实施方案中，所述药物组合中的活性成分或其药学上可接受的盐可以同时施用；在本专利技术的一些实施方案中，所述药物组合中的活性成分或其药学上可接受的盐也可以分别或序贯施用。
[0032]术语“药学上可接受的盐”是指本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗EGFR过表达的肿瘤的药物中的用途，其特征在于，所述式(I)化合物结构如下：2.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物与化疗药的药物组合在制备预防或者治疗EGFR过表达的肿瘤的药物中的用途，其特征在于，所述式(I)化合物结构如下：3.一种药物组合，其特征在于，所述的药物组合包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物和化疗药，所述药物组合用于治疗EGFR过表达的肿瘤，所述式(I)化合物结构如下：4.根据权利要求2或3所述的用途或药物组合，其特征在于，所述的化疗药选自卡铂、顺铂、多柔比星、紫杉醇、伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、奥希替尼、奥莫替尼、阿法替尼、...

【专利技术属性】
技术研发人员：周建伟，丁昆，李爱萍，
申请(专利权)人：先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：