一种组合物在制备治疗肌萎缩性侧索硬化症药物中的应用制造技术

技术编号:30551692 阅读:21 留言:0更新日期:2021-10-30 13:32
本发明专利技术涉及一种组合物在制备治疗肌萎缩性侧索硬化症及相关障碍的药物中的应用,所述的组合物含有3

【技术实现步骤摘要】
一种组合物在制备治疗肌萎缩性侧索硬化症药物中的应用
[0001]本申请是申请日为2016年06月08日,申请号为201680029994.7,专利技术名称为“一种组合物在制备治疗肌萎缩性侧索硬化症药物中的应用”的分案申请。
[0002]本申请要求于2015年6月10日提交中国专利局、申请号为201510314584.4、专利技术名称为“一种组合物在制备治疗肌萎缩性侧索硬化症药物中的应用”的中国专利申请的优先权,其全部内容通过引用结合在本申请中。


[0003]本专利技术属于制药领域,具体涉及3

甲基
‑1‑
苯基
‑2‑
吡唑啉
‑5‑
酮或其药学上可接受的盐和冰片的组合物在治疗肌萎缩性侧索硬化症及相关障碍的应用。

技术介绍

[0004]运动神经元病是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病,包括肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、进行性肌萎缩、进行性延髓麻痹和原发性侧索硬化。其中,ALS是运动神经元病中最常见的类型。ALS发病年龄为50~60岁之间,发病率为2/100 000,其特征为选择性的上、下运动神经元死亡,导致进行性肌肉萎缩、无力和僵硬。ALS从发病到死亡的生存中位数为39个月,大多数患者一般会在3~5年因呼吸衰竭而死亡。约有5~10%家族性ALS,通常是常染色体显性遗传;90~95%的ALS病例属于散发性ALS(Nat Rev Neurosci 2001;2:806

819;Annu Rev Neurosci 2004;27:723

749)。
[0005]约有20%的家族性ALS是Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变所致。因为散发性和家族性ALS临床表现类似,阐明家族性ALS潜在机制有利于研究两种形式的ALS。因此,携带人类突变SOD1的转基因小鼠开启了家族性ALS病理研究的领域(Neuron 2006;52:39

59)。最近研究表明,散发性ALS和家族性ALS患者的脊髓组织中都存在异常的SOD1蛋白,暗示SOD1在两种形式的ALS疾病中可能均发挥作用(Annu Rev Neurosci 2004;27:723

749)。另外,最新发现家族性ALS常染色体存在RNA代谢蛋白TDP

43基因突变,同时绝大多数散发性ALS患者也存在TDP

43蛋白病理性改变,这暗示在理解散发性和家族性ALS中TDP

43可能具有极大的意义(Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:12524

12529)。ALS发病机制复杂,目前的生物学假说包括氧化损伤、细胞内聚集物累积、线粒体功能失常、轴突运输缺失、生长因子缺乏、胶质细胞病理和谷氨酸兴奋毒性等(Ann Neurol.2009Jan;65Suppl 1:S3

9)。
[0006]3‑
甲基
‑1‑
苯基
‑2‑
吡唑啉
‑5‑
酮(依达拉奉,edaravone)作为一种新型强效的自由基清除剂,可以清除羟自由基(
·
OH)、一氧化氮自由基(NO
·
)、过氧亚硝基离子(ONOO

)(Chem Pharm Bull 2004,52(2):186

91;Redox Rep.2002,7(4):219

22;J PharmacolExpTher.2007,322(1):274

81),抑制细胞过氧化损伤,作为一种有效的神经元保护剂(自由基清除剂)具有分布广、半衰期断、安全、毒性低等优点,为临床缺血性脑卒中有效的一线治疗药物(中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2010版)。依达拉奉对神经退行性
疾病动物模型中有较好神经保护作用,如侧脑室注射β淀粉样蛋白(Aβ)和侧脑室注射链脲霉素(STZ)动物模型(Biomed Res Int.2014;2014:370368;Neurotoxicology.2013,38:136

45)。另外,依达拉奉能够减缓突变SOD1 G93A小鼠ALS症状进程和神经元退化(Exp Neurol.2008,213(2):448

55)。专利WO2005/075434公开了3

甲基
‑1‑
苯基
‑2‑
吡唑啉
‑5‑
酮在治疗肌萎缩侧索硬化方面的应用。但是,一项临床III期研究表明,与安慰剂组相比,依达拉奉组的肌萎缩侧索硬化功能评定量表修订版(ALSFRS

R)评分降低较小,无显著差异;临床试验研究结果没有达到主要终点(NCT00330681;Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener.2014 Dec;15(7

8):610

7)。另一个临床III期实验(NCT01492686)正进行中,但尚未招募。
[0007]冰片分为合成冰片和天然冰片。合成冰片含有异龙脑,而天然冰片不含异龙脑。天然冰片又称为2

莰醇。研究表明,冰片能改善肠道吸收(AAPS PharmSciTech.2011 Dec;12(4):1044

9),血脑屏障(J Asian Nat Prod Res.2014,16(6):648

57;J Ethnopharmacol.2015,162:270

7)和角膜通透性(Pharmazie.2006,61(9):783

8),神经保护作用(Neuroscience.2011,176:408

19;Eur J Pharmacol.2014,740:522

31),抗炎(Inflammation.2014,37(4):1148

57)、抗氧化和保护DNA损伤(J Agric Food Chem.2014,62(28):6632

9),增强GABA受体功能(BiochemPharmacol.2005,69(7):1101

11),还能改善大鼠凝血功能,抗血栓活性(Am J Chin Med.2008;36(4):719

27)。
[0008]3‑
甲基
‑1‑
苯基
‑2‑
吡唑啉
‑5‑
酮和天然冰片质量比4:1组合物已在中国开展临床III试验研究,用于治疗缺血性脑卒中。临床前动物实验表明,两者质量比4:1~1:1组合物能协同性减少本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物在制备治疗肌萎缩性侧索硬化症或相关障碍的药物中的应用,所述的组合物含有3

甲基
‑1‑
苯基
‑2‑
吡唑啉
‑5‑
酮或其药学上可接受的盐和冰片。2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于所述3

甲基
‑1‑
苯基
‑2‑
吡唑啉
‑5‑
酮或其药学上可接受的盐与冰片的重量比为10:1~1:10。3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于所述3

甲基
‑1‑
苯基
‑2‑
吡唑啉
‑5‑
酮或其药学上可接受的盐与冰片的重量比为4:1~1:1。4.根据权利要求1

3任一项所述的应用,其特征在于所述3

甲基
‑1‑
苯基
‑2‑
吡唑啉
‑5‑
酮或其药学上可接受的盐与冰片的重量比为4:1。...

【专利技术属性】
技术研发人员:杨士豹华垚张正平陈荣龚兆龙
申请(专利权)人:先声药业有限公司
类型:发明
国别省市:

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