用于诱导铁死亡的纳米药物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种用于诱导铁死亡的纳米药物，为由铁盐和多酚类药物进行配位自组装而形成的纳米颗粒，其制备方法包括：将含铁盐和多酚类药物的有机溶液滴入液体培养基或磷酸缓冲溶液中，得到混合溶液；对混合溶液进行搅拌，使得铁盐和多酚类药物自组装，得到纳米药物。本发明专利技术提供的纳米药物尺寸较小，具有较好的水溶性能够在肿瘤区域富集，可用于制备诱导肿瘤细胞铁死亡的药物。本发明专利技术还提供了上述用于诱导铁死亡的纳米药物的制备方法和应用。于诱导铁死亡的纳米药物的制备方法和应用。于诱导铁死亡的纳米药物的制备方法和应用。

【技术实现步骤摘要】
用于诱导铁死亡的纳米药物、其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及纳米医学领域，具体涉及一种用于诱导铁死亡的纳米药物、其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]铁死亡是一种非凋亡性的、具有特殊特征的细胞死亡方式，不同于传统的凋亡、坏死或自噬。铁死亡以脂质过氧化的铁依赖性积累达到致死水平为特征，是由脂质、铁和氨基酸代谢等细胞代谢进行调节的细胞死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系的谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)的活性降低。
[0003]诱导肿瘤细胞发生铁死亡是一种新兴的治疗方式，诱导肿瘤发生铁死亡可以有效地抑制肿瘤生长，并提高对化疗耐药细胞的敏感性，同时肿瘤细胞发生铁死亡时会释放促炎因子，引发炎症反应，从而改变肿瘤的生存环境，降低肿瘤细胞的免疫易感性。然而，诱导肿瘤发生铁死亡受到肿瘤细胞内的抗氧化系统、细胞内游离的铁离子和多不饱和脂肪酸含量限制。
[0004]目前，相关技术中主要是基于铁元素的纳米颗粒，在肿瘤微环境中催化肿瘤内过氧化氢分解产生有毒的羟基自由基，进而氧化多不饱和脂肪酸，诱导细胞发生脂质过氧化，最终引起肿瘤细胞发生铁死亡。然而，基于铁元素的纳米颗粒合成步骤较为复杂，铁纳米颗粒的催化活性仅仅来自于酸性环境中释放的部分铁离子，原子利用率较低；肿瘤内多不饱和脂肪酸的含量较低，过表达的谷胱甘肽抑制了脂质过氧化进程。相关技术中存在的缺陷使得基于铁元素的纳米药物诱导肿瘤细胞发生铁死亡的效率较低。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术的主要目的在于提供一种用于诱导铁死亡的纳米药物、其制备方法和应用，以至少部分解决上述技术问题。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]作为本专利技术的第一个方面，提供了一种用于诱导铁死亡的纳米药物，为由铁盐和多酚类药物进行配位自组装而形成的纳米颗粒。
[0008]根据本专利技术的实施例，铁盐包括以下任意一种：氯化铁、硫酸铁、硝酸铁；多酚类药物包括以下任意一种：大黄素、二氢杨梅素、黄芩素、米托蒽醌二盐酸盐。
[0009]根据本专利技术的实施例，在配位自组装中，铁盐的浓度为1～10mM；多酚类药物的浓度为4～40mM。
[0010]根据本专利技术的实施例，配位自组装在pH为7～9的水溶液环境下进行。
[0011]根据本专利技术的实施例，纳米药物的平均粒径为1～5nm。
[0012]作为本专利技术的第二个方面，提供了一种上述纳米药物的制备方法，包括：将含铁盐和多酚类药物的有机溶液滴入液体培养基或磷酸缓冲溶液中，得到混合溶液；对混合溶液
进行搅拌，使得铁盐和多酚类药物自组装，得到纳米药物。
[0013]根据本专利技术的实施例，液体培养基或磷酸缓冲溶液的pH为7～9。
[0014]根据本专利技术的实施例，铁盐在混合溶液中的浓度为1～10mM；多酚类药物在混合溶液中的浓度为4～40mM。
[0015]根据本专利技术的实施例，有机溶液的溶剂包括以下任意一种：二甲基亚砜、N，N
‑
二甲基甲酰胺。
[0016]作为本专利技术的第三个方面，提供了一种上述纳米药物在制备用于诱导肿瘤细胞铁死亡的药物中的应用，尤其是在制备用于光热增强诱导肿瘤细胞铁死亡的药物中的应用。
[0017]基于上述技术方案，本专利技术提供的用于诱导铁死亡的纳米药物，至少具有以下有益效果其中之一或其中一部分：
[0018](1)根据本专利技术的实施例，多酚类药物结构中含有较多酚羟基，酚羟基具有弱酸性，可利用铁盐中游离铁离子和多酚类药物的多羟基配位，进而自组装形成纳米级颗粒，其不以游离盐形式存在，进而在靶向肿瘤细胞传递时不易与转铁蛋白螯合失效。并且，纳米药物提高了多酚类药物的分散性和水溶性，且尺寸较小，由于实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR)，有利于在肿瘤区域富集，从而增强诱导铁死亡。
[0019](2)根据本专利技术的实施例，纳米药物中多酚类药物能促进细胞内多不饱和脂肪酸含量升高，同时，铁离子在肿瘤细胞环境下，可催化肿瘤内过表达过氧化氢发生芬顿反应，产生高毒性的羟基自由基，进一步氧化多不饱和脂肪酸，促进脂质过氧化进程，诱导肿瘤细胞发生铁死亡，由此多酚类药物和铁盐配位自组装后协同增强了铁死亡作用。
[0020](3)根据本专利技术的实施例，由多酚类药物和铁盐配位自组装后形成的纳米颗粒在730
‑
808nm的波长范围内具有光热效应，而730
‑
808nm的波长具有良好的组织穿透能力，由此在纳米药物到达肿瘤细胞后，通过将光转化为热来增强纳米药物对于诱导肿瘤细胞发生铁死亡的效率。此外，铁离子还可以消耗细胞内的谷胱甘肽，降低了肿瘤细胞内过表达的谷胱甘肽对于脂质过氧化的抑制作用，进而提高诱导肿瘤细胞发生铁死亡的效率。
[0021](4)根据本专利技术的实施例，用于诱导铁死亡的纳米药物无需其他载体，其组成成分为临床批准材料，降低了机体免疫排斥的可能性，生物安全性较高。
附图说明
[0022]图1为本专利技术实施例1中用于诱导铁死亡的纳米药物的透射电子显微镜图；
[0023]图2为本专利技术实施例1中用于诱导铁死亡的纳米药物的水合粒径分布图；
[0024]图3为本专利技术实施例1中用于诱导铁死亡的纳米药物的X射线光电子能谱图；
[0025]图4为本专利技术实施例1中用于诱导铁死亡的纳米药物的紫外可见吸收光谱图；
[0026]图5为本专利技术实施例2中用于诱导铁死亡的纳米药物在不同pH条件下催化过氧化氢氧化3，3
’
，5，5
’‑
四甲基联苯胺的吸光度测试图；
[0027]图6为本专利技术实施例2中用于诱导铁死亡的纳米药物催化过氧化氢产生羟基自由基的电子顺磁共振分析图；
[0028]图7为本专利技术实施例3中用于诱导铁死亡的纳米药物消耗谷胱甘肽的曲线图；
[0029]图8为本专利技术实施例4中用于诱导铁死亡的纳米药物在近红外光照射下的升温折线图；
[0030]图9为本专利技术实施例4中用于诱导铁死亡的纳米药物在近红外光照射下的催化效果图；
[0031]图10为本专利技术实施例5中电感耦合等离子体质谱测量肿瘤细胞摄取铁离子的结果图；
[0032]图11为本专利技术实施例5中肿瘤细胞内的铁离子水平的荧光光谱图；
[0033]图12为本专利技术实施例5中肿瘤细胞内的活性氧水平的荧光光谱图；
[0034]图13为本专利技术实施例6中不同条件下U87肿瘤细胞存活率的柱状图；
[0035]图14为本专利技术实施例6中Fe@MT在光照条件下U87肿瘤细胞存活率的柱状图；
[0036]图15为本专利技术实施例7中U87肿瘤细胞内的脂质过氧化水平荧光图；
[0037]图16为本专利技术实施例7中不同处理后U87肿瘤细胞内SLC47A1的表达水平荧光图；
[0038]图17为本专利技术实施例7中不同处理后U8本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于诱导铁死亡的纳米药物，为由铁盐和多酚类药物进行配位自组装而形成的纳米颗粒。2.根据权利要求l所述的纳米药物，其中：所述铁盐包括以下任意一种：氯化铁、硫酸铁、硝酸铁；所述多酚类药物包括以下任意一种：大黄素、二氢杨梅素、黄芩素、米托蒽醌二盐酸盐。3.根据权利要求1所述的纳米药物，其中，在所述配位自组装中，所述铁盐的浓度为1～10mM；所述多酚类药物的浓度为4～40mM。4.根据权利要求1所述的纳米药物，其中，所述配位自组装在pH为7～9的水溶液环境下进行。5.根据权利要求1至4中任一项所述的纳米药物，其中，所述纳米药物的平均粒径为1～5nm。6.一种如权利要求1至5中任一项所述的纳米药物的制备方法，包括：将含铁盐和多酚类药物的有机溶液滴入液...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱阳，牛学刚，丁陈禹，康德智，
申请(专利权)人：福建医科大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：