SH2B衔接蛋白1在治疗骨关节炎疼痛中的制药用途制造技术

SH2B衔接蛋白1在治疗骨关节炎疼痛中的制药用途，SH2B1基因的敲除能够显著增加骨性关节炎模型小鼠的机械性痛觉超敏反应，而神经元特异性过表达SH2B1能够显著提高骨性关节炎模型小鼠对疼痛的耐受。SH2B1 KO可明显增加MIA诱导小鼠关节软骨退变评分、蛋白聚糖损失评分，也增加了脊髓背角、海马星形胶质细胞和小胶质细胞激活，而神经元特异性过表达SH2B1可显著改善软骨退变评分和蛋白聚糖损失评分，减少脊髓背角、海马星形胶质细胞和小胶质细胞的激活。这些研究结果表明SH2B1可用于制备缓解或治疗骨性关节炎疼痛药物。或治疗骨性关节炎疼痛药物。或治疗骨性关节炎疼痛药物。

【技术实现步骤摘要】
SH2B衔接蛋白1在治疗骨关节炎疼痛中的制药用途


[0001]本专利技术属于骨关节炎治疗
，具体涉及一种SH2B衔接蛋白1在治疗骨关节炎疼痛中的制药用途。

技术介绍

[0002]骨关节炎(osteoarthritis，OA)是常见的关节疾病，由多因素引起的关节软骨纤维化、皲裂、溃疡和脱失而导致的以关节疼痛为主要症状的退行性疾病，常累及膝关节、髋关节、脊柱和手等部位。OA好发于中老年人，随着老龄化程度的不断加剧，其患病率有逐渐上升的趋势。软骨细胞合成减少和降解软骨基质的酶活化导致的聚集蛋白聚糖损失被认为是OA过程中最早发生的事件之一，其次是胶原纤维的机械损伤。OA的发生发展由多种机制介导，主要包括细胞外基质(ECM)降解、软骨细胞凋亡、炎症反应、血管生成和自噬，其病理特点为关节软骨变性破坏、软骨下骨硬化或囊性变、关节边缘骨质增生、滑膜炎症、关节囊挛缩、韧带松弛或挛缩等。OA是慢性疼痛最常见的病因之一，OA引起的疼痛较其他原因所引起的疼痛不同，其包括长时间行走后疼痛、蹲坐时疼痛、行走时疼痛等，严重影响患者的生活质量，给患者、家庭和社会造成的严重的负担，因此对OA所致的慢性疼痛的缓解和控制变得尤为重要。OA所致慢性疼痛的机制尚不十分明确，尽管目前临床中存在许多用于控制OA相关疼痛的治疗药物，如非甾体类抗炎药、弱阿片类药物等，但仍不能实现充分的疼痛控制，且长时间服用止痛类药物不利于远期身体健康。因此，寻找改善OA慢性疼痛的特异性分子，对于进一步阐述OA慢性疼痛的发生发展机制，具有重大意义，可为临床防治OA慢性疼痛提供新靶点和新策略。
[0003]已有研究表明，中枢敏化在OA疼痛慢性化过程发挥着重要作用，其在晚期膝关节OA患者的发生率高达20％
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40％，而降低中枢痛觉敏化可有效缓解OA疼痛，改善患者生活质量。脊髓背角是痛觉信息传递和调制的第一站，在碘乙酸钠(MIA)诱导的OA大鼠模型中外周伤害性感受器通过与脊髓背角感觉神经元交互作用，使脊髓痛觉反射通路超敏化，大鼠患侧足底皮肤对机械刺激表现出更强的脊髓反应。除脊髓背角神经元
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神经元的相互作用，活化的胶质细胞可释放多种炎性介质和神经递质，后者进而激活胶质细胞及神经元内多种信号通路而参与疼痛的产生和维持。还有研究发现OA疼痛模型脊髓背角的小胶质细胞处于活化状态，抑制小胶质细胞的活化可减少OA大鼠的痛性行为。
[0004]SH2B1是Src同源性2B(SH2B)家族的成员，SH2B家族是一组适配器，它包括另外两个成员SH2B2(原名APS)和SH2B3(也称为Lnk)，他们具有相同的结构域：SH2结构域、PH结构域、二聚化结构域和许多富含脯氨酸的区域。SH2B1基因编码四种异构体(α，β，γ和δ)，唯一不同的是SH2结构域之后的C末端，因为他们含有保守的PH和SH2结构域，所以这四种异构体具有相似的功能。SH2B1基因缺失后可导致病态肥胖和2型糖尿病，也可抑制JAK2/IRS2信号转导，使小鼠食欲增加和/或能量消耗减少，进而体重增加，可能导致代谢综合征(多食，高瘦素血症和高胰岛素血症，脂肪肝)。在支气管小鼠的肺内炎性细胞、气道上皮及外膜部位SH2Bβ表达明显增强，说明SH2Bβ可能在神经生长因子作用下参与了哮喘发病。也有研究表
明SH2B1通过PI3K/AKT通路抑制心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)时心肌细胞的炎症、凋亡和ROS。课题组前期研究发现SH2B1的缺失可能导致PLIN4降解途径受阻，增加帕金森病(Parkinson
’
s disease，PD)中脑脂滴的积累和脂质过氧化的水平，最终导致多巴胺能神经元细胞的凋亡，SH2B1/HSC70/PLIN4/LD轴可能与神经退行性疾病的发病机制有关，有望成为一种新的治疗靶点。SH2B1参与帕金森病、糖尿病、肥胖及肥胖相关的代谢综合征、哮喘、MIRI的发病，而SH2B1在骨性关节炎中的作用的相关研究目前尚无报道，SH2B1有可能成为OA潜在的药物治疗靶点。

技术实现思路

[0005]解决的技术问题：为解决现有技术的缺陷和不足，本专利技术确定了SH2B1的表达和骨性关节炎的关系，提供一种SH2B衔接蛋白1在治疗骨关节炎疼痛中的制药用途。
[0006]技术方案：SH2B衔接蛋白1作为药物靶标在筛选治疗骨关节炎疼痛药物中的应用。
[0007]SH2B衔接蛋白1作为药物靶标在制备筛选预防、缓解和/或治疗骨关节炎疼痛药物试剂盒中的应用。
[0008]SH2B衔接蛋白1的激动剂在制备预防、缓解和/或治疗骨关节炎疼痛的药物中的应用。
[0009]一种预防、缓解和/或治疗骨关节炎疼痛的药物，其含有SH2B衔接蛋白1的激动剂。
[0010]上述SH2B衔接蛋白1的激动剂为SH2B1基因的oeRNA、SH2B1基因的RNA过表达载体及其他能够增加SH2B1表达的激动剂中的一种。
[0011]例如：以SH2B1为靶基因，设计可增加SH2B1表达的双链oeRNA，通过化学方法合成以后，通过RNA过表达的方法使SH2B1基因增加来治疗骨性关节炎疼痛；还可以SH2B1为靶点设计小分子化合物激动剂，利用SH2B1基因过表达的体外细胞模型或动物模型，通过筛选，发现其中能够特异性激动SH2B1的分子，从而为骨性关节炎疼痛的治疗提供新的治疗性分子靶标。
[0012]有益效果：本专利技术发现了SH2B1基因的新功能，结果显示：SH2B1基因的敲除(KO)能够显著增加骨性关节炎模型小鼠的机械性痛觉超敏反应，而神经元特异性过表达(Tg)SH2B1能够显著提高骨性关节炎模型小鼠对疼痛的耐受。SH2B1 KO可明显增加MIA诱导小鼠关节软骨退变评分、蛋白聚糖损失评分，也增加了脊髓背角、海马星形胶质细胞和小胶质细胞激活，而神经元特异性过表达SH2B1可显著改善软骨退变评分和蛋白聚糖损失评分，减少脊髓背角、海马星形胶质细胞和小胶质细胞的激活。这些研究结果表明SH2B1可用于制备缓解或治疗骨性关节炎疼痛药物。本专利技术首次验证了SH2B1在骨性关节炎疼痛中的治疗作用，具有巨大的市场价值和社会效益。
附图说明
[0013]图1为SH2B1在小鼠和人关节软骨中的表达(n＝3)，数据均以Mean
±
S.E.M表示，*p＜0.05,**p＜0.01vs正常关节软骨OA关节软骨，其中A、B为免疫印迹分析、IMAGE J图像程序分析免疫印迹蛋白条带的灰度值结果。
[0014]图2为SH2B1条件过表达鼠和敲除鼠碘乙酸钠(MIA)造模后对小鼠机械性痛觉超敏的影响(n＝10)，数据均以Mean
±
S.E.M表示，**p<0.01vs对照组MIA组，#p<0.05野生型鼠
MIA组敲除鼠MIA组(图2：B)，#p<0.05野生型鼠MIA组过表达鼠MIA组(图2：D)。其中A、C为小鼠行为学测试图，B、D为从基线到本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.SH2B衔接蛋白1作为药物靶标在筛选治疗骨关节炎疼痛药物中的应用。2.SH2B衔接蛋白1作为药物靶标在制备筛选预防、缓解和/或治疗骨关节炎疼痛药物试剂盒中的应用。3.SH2B衔接蛋白1的激动剂在制备预防、缓解和/或治疗骨关节炎疼痛的药物中的应用。4.一种预防、缓解和...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡军，刘源，易小兰，滕鹏，戴艳，胡清原，
申请(专利权)人：江苏省人民医院南京医科大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：