用于预防1型糖尿病的方法和组合物技术

在一个方面中，本文中提供了预防或延迟临床1型糖尿病(T1D)的发病的方法，其包括：提供处于T1D之风险中的非糖尿病对象；向所述非糖尿病对象施用预防有效量的抗CD3抗体；以及在所述施用步骤之前或之后确定所述非糖尿病对象在所有CD3+ T细胞中具有超过约5％至超过约10％的TIGIT+KLRG1+CD8+ T细胞，这表明成功预防或延迟了临床T1D的发病。防或延迟了临床T1D的发病。防或延迟了临床T1D的发病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防1型糖尿病的方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年6月11日提交的美国临时专利申请No.63/037,968、2021年5月24日提交的美国临时专利申请No.63/192,242和2021年6月11日提交的美国专利申请No.17/345,495的优先权和权益，其各自的全部公开内容均通过引用整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]通过EFS
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Web同时提交的标题为“010904seq.txt”的ASCII文本文件通过引用整体并入本文，该文件于2021年6月11日创建，大小为6,216字节。


[0005]本公开内容总体上涉及在有风险的对象中预防或延迟临床1型糖尿病(type 1 diabetes，T1D)发病的组合物和方法，并且更特别地涉及抗CD3抗体的用途。

技术介绍

[0006]1型糖尿病(T1D)是由胰岛中产生胰岛素的β细胞受到自身免疫破坏而引起的，其导致依赖于外源性胰岛素注射来生存。约160万美国人患有1型糖尿病，并且继哮喘之后，其仍然是儿童期最常见的疾病之一。尽管护理得到了改善，但大多数患T1D的患病个体仍无法始终如一地实现期望的血糖目标。对于患有1型糖尿病的个体，一直担心发病率和死亡率二者的风险升高。最近的两项研究指出，在10岁之前被诊断出的儿童会损失17.7个生命年，而成年被诊断的苏格兰男性和女性分别损失11和13个生命年。
[0007]在遗传易感个体中，T1D在显性(overt)高血糖之前经历无症状阶段，其特征在于，首先出现自身抗体(阶段1)，并且然后出现血糖异常(阶段2)。在阶段2中，对葡萄糖负荷的代谢响应受损，但其他代谢指标(例如糖基化血红蛋白)正常，并且不需要胰岛素治疗。这些免疫学和代谢特征确定了处于发生具有显性高血糖并且需要胰岛素治疗的临床疾病(阶段3)高风险之中的个体。在最近开始的临床T1D研究中，已显示数种免疫干预延迟了β细胞功能的下降。一种有前途的治疗是FcR非结合性抗CD3单克隆抗体替利组单抗(teplizumab)，因为数项研究已经表明，短期治疗持久地降低β细胞功能损失，在诊断和治疗之后长达7年看到可观察到的效果。该药物改变了CD8+T淋巴细胞的功能，这些细胞被认为是导致β细胞杀伤的重要效应细胞。
[0008]迄今为止，在临床诊断之前(即在阶段1或2)开始的干预均没能改变向临床阶段3T1D的进展。因此，需要在高风险个体中预防或延迟临床T1D发病的治疗。

技术实现思路

[0009]预防或延迟临床1型糖尿病(T1D)的发病的方法，其包括：
[0010]提供处于T1D之风险中的非糖尿病对象；
[0011]向所述非糖尿病对象施用预防有效量的抗CD3抗体；以及
[0012]在所述施用步骤之前或之后，确定所述非糖尿病对象在所有CD3+T细胞中具有超
过约5％至超过约10％的TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞，这表明成功预防或延迟了临床T1D的发病。
[0013]在一些实施方案中，所述非糖尿病对象是患有T1D患者的亲属。
[0014]在一些实施方案中，所述方法还包括确定所述非糖尿病对象(1)基本上不具有针对锌转运蛋白8(zinc transporter 8，ZnT8)的抗体，(2)是HLA
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DR4+的，和/或(3)不是HLA
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DR3+的。
[0015]在一些实施方案中，所述非糖尿病对象具有选自以下的2种或更多种糖尿病相关自身抗体：胰岛细胞抗体(islet cell antibody，ICA)，胰岛素自身抗体(insulin autoantibody，IAA)，以及针对谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)、酪氨酸磷酸酶(IA
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2/ICA512)或ZnT8的抗体。
[0016]在一些实施方案中，所述非糖尿病对象在口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)中具有异常葡萄糖耐量。在一些实施方案中，OGTT中的异常葡萄糖耐量是空腹葡萄糖水平为110至125mg/dL，或2小时血浆为≥140且＜200mg/dL，或在OGTT中30、60或90分钟时的中间葡萄糖值为＞200mg/dL。
[0017]在一些实施方案中，所述非糖尿病对象不具有针对ZnT8的抗体。
[0018]在一些实施方案中，所述非糖尿病对象是HLA
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DR4+的并且不是HLA
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DR3+的。
[0019]在一些实施方案中，所述抗CD3抗体选自替利组单抗、奥昔珠单抗(otelixizumab)或福雷芦单抗(foralumab)。在一些实施方案中，所述抗体的预防有效量包含以10至1000微克/平方米(μg/m2)皮下(subcutaneous，SC)注射或静脉内(intravenous，IV)输注或经口施用所述抗CD3抗体10至14天的疗程，优选在第0至3天分别以51μg/m2、103μg/m2、207μg/m2和413μg/m2并且在第4至13天每天以826μg/m2的一个剂量进行14天疗程的IV输注。
[0020]在一些实施方案中，所述预防有效量将针对T1D临床诊断的中位时间(median time)延迟至少50％、至少80％或至少90％，或至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少36个月、至少48个月或至少60个月。
[0021]在一些实施方案中，TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞的所述确定是通过流式细胞术进行的。
[0022]在一些实施方案中，所述方法还包括确定表达增殖标志物Ki67和/或CD57的CD8+T细胞的百分比的降低。
[0023]对抗CD3抗体在预防或延迟1型糖尿病(T1D)的发病中的响应性进行预后的方法，其包括：
[0024]提供处于T1D之风险中的非糖尿病对象；
[0025]向所述非糖尿病对象施用预防有效量的抗CD3抗体；以及
[0026]确定C肽曲线下面积(area under the curve，AUC)：葡萄糖AUC的比率，其中所述比率的提高指示对所述抗CD3抗体具有响应性和/或未进展为临床T1D。
附图说明
[0027]图1A示出了招募到替利组单抗预防研究中的处于风险中的个体的consort图。
[0028]图1B示出了在923天的随访期间，替利组单抗治疗与对1型糖尿病进展的持续作用相关。基于923天的随访(范围为74至3,119天)的更新的Kaplan
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Meier曲线。替利组单抗治
疗参与者vs.安慰剂治疗参与者发生1型糖尿病的风险比(hazard ratio)为0.457；p＝0.01。在安慰剂和替利组单抗治疗组中的糖尿病的中位时间分别为24.4个月(或根据Sims et al.，Sci.Transl.Med.13，eabc89本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.预防或延迟临床1型糖尿病(T1D)的发病的方法，其包括：提供处于T1D之风险中的非糖尿病对象；向所述非糖尿病对象施用预防有效量的抗CD3抗体；以及在所述施用步骤之前或之后确定所述非糖尿病对象在所有CD3+T细胞中具有超过约5％至超过约10％的TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞，这表明成功预防或延迟了所述临床T1D的发病。2.权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病对象是患有T1D的患者的亲属。3.权利要求1所述的方法，其还包括确定所述非糖尿病对象(1)基本上不具有针对锌转运蛋白8(ZnT8)的抗体，(2)是HLA
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DR4+的，和/或(3)不是HLA
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DR3+的。4.权利要求3所述的方法，其中所述非糖尿病对象具有选自以下的2种或更多种糖尿病相关自身抗体：胰岛细胞抗体(ICA)，胰岛素自身抗体(IAA)，以及针对谷氨酸脱羧酶(GAD)、酪氨酸磷酸酶(IA
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2/ICA512)或ZnT8的抗体。5.权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病对象在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中具有异常葡萄糖耐量。6.权利要求5所述的方法，其中OGTT中的所述异常葡萄糖耐量是空腹葡萄糖水平为110至125mg/dL，或2小时血浆为≥140且＜200mg/dL，或OGTT中30、60或90分钟时的中间葡萄糖值为＞200mg/dL。7.权利要求3所述的方法，其中所述非糖尿病对象不具有针对ZnT8的抗体。8.权利要求3所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗西斯科，
申请(专利权)人：贝纳罗亚研究院，
类型：发明
国别省市：