【技术实现步骤摘要】
GalNAc衍生物、缀合物、组合物以及它们的用途
[0001]本公开涉及药物领域,具体地,本公开涉及GalNAc衍生物、缀合物、组合物以及它们的用途。
技术介绍
[0002]以小干扰RNA(small interference RNA,siRNA)、反义寡核苷酸(antisense oligodeoxynucleotide,ASODN)和核酸刺激基序(CpG)为代表的小分子核酸类药物在基因治疗中占据着越来越重要的地位,部分药物已经通过FDA批准上市,目前更有多种核酸类药物处于临床前和临床试验。核酸类药物是指通过结合或裂解作用特异地针对致病基因或蛋白,从而抑制/促进某些的基因/蛋白表达的核酸序列,其包括一切可替换缺陷基因的人体正常基因,阻断基因表达的反义核酸或促进三链形成的单链核酸等,如siRNA、DNA、MicroRNA或CpG等。
[0003]递送系统是小核酸药物开发中的核心关键技术之一,目前全球范围内对小核酸递送系统研究最广泛的一类递送系统是靶向缀合递送技术。开发一种新的具有较高活性药物体内递送效率、较低的毒性、较高活性的药物缀合物,在本领域中仍存在迫切需求。
技术实现思路
[0004]本公开旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。
[0005]为此,本公开提供了GalNAc衍生物、缀合物、组合物以及它们的用途。通过将本公开提供的GalNAc衍生物缀合至寡核苷酸形成本公开提供的缀合物。本公开提供的缀合物能够高度有效地靶向到肝脏,并对肝脏靶基因的表达产生有效抑制,可
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的GalNAc衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或它的前药:其中,A选自取代或未取代的4
‑
7元饱和氮杂环;n选自0或1,m选自0或1,且n=m;每个L1各自独立地选自取代或未取代的C1‑
C5亚烷基;每个L2各自独立地选自取代或未取代的C2‑
C
10
亚烷基;每个Y各自独立地选自O、S或NH;每个R3各自独立地选自H、取代或未取代的C1‑
C4烷基酰基或取代或未取代的C5‑
C7芳基酰基;p和q各自独立地选自0、1、2或3;R1选自H、羟基保护基团或*代表用于连接药物活性分子的连接位点,R
1a
为羟基或巯基;R2选自H或R
2b
选自含有氨基官能团的固相载体,R
2a
选自与所述氨基官能团连接的共价连接基团。2.根据权利要求1所述的GalNAc衍生物,其特征在于,A选自任选地,A选自任选地,每个L1各自独立地选自取代或未取代的C1‑
C5直链亚烷基;任选地,每个L1各自独立地选自各自独立地选自任选地,每个L1都选自任选地,每个L2各自独立地选自取代或未取代的C2‑
C
10
直链亚烷基;
任选地,每个L2各自独立地选自各自独立地选自任选地,每个L2都选自任选地,每个Y都选自O;任选地,每个R3各自独立地选自H、各自独立地选自H、任选地,每个R3各自独立地选自H或任选地,每个R3都选自任选地,每个R3都选自H;任选地,p和q各自独立地选自0或1;任选地,p=1且q=1;任选地,所述羟基保护基团选自三苯甲基、4
‑
甲氧基三苯甲基、4,4'
‑
二甲氧基三苯甲基或4,4',4
”‑
三甲氧基三苯基;任选地,所述羟基保护基团选自4,4'
‑
二甲氧基三苯甲基;任选地,所述药物活性分子选自小分子药物、抗体或寡核苷酸;任选地,所述寡核苷酸选自单链寡核苷酸和双链寡核苷酸;任选地,所述寡核苷酸选自单链寡核苷酸;任...
【专利技术属性】
技术研发人员:黄渊余,高永鑫,
申请(专利权)人:北京炫景瑞医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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