用于治疗RNA病毒感染的基于抑制DHODH的脉菊叶的治疗组合物制造技术

一种治疗组合物，含脉菊(Neurolaena)属、裂叶脉菊(lobata)种植物的叶提取物的酊剂母液，用作抑制人二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的药物。物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗RNA病毒感染的基于抑制DHODH的脉菊叶的治疗组合物
[0001]RNA基因组病毒造成许多人类病理，例如流感、登革热、丙型肝炎、麻疹、婴儿细支气管炎，或者甚至最近被称为Covid
‑
19的冠状病毒。
[0002]对抗RNA基因组病毒的常规治疗手段包括对病毒周期必需的病毒蛋白的活性进行靶向。这些必需蛋白尤其可包括RNA聚合酶、整合酶、解旋酶或蛋白酶。然而，尽管这些病毒蛋白能够保存在几种RNA基因组病毒中，但对各种病毒具有活性的广谱治疗分子的发展仍然相对有限。
[0003]此外，病毒基因组的可塑性，以及RNA基因组病毒的适应性和进化性，有利于逃逸突变体的快速出现。这些突变体使得采用对病毒周期所必需的病毒蛋白靶向的广谱治疗分子进行治疗变得无效。
[0004]为了规避这些治疗靶点突变问题，近年来已经开发出一种新治疗方法，其针对宿主细胞而不是病毒本身。这种新方法的原理是阻断病毒复制所必需的细胞机制，从而通过刺激感染RNA基因组病毒的细胞中的先天免疫反应来防止病毒增殖。
[0005]已知的病毒复制所必需的细胞机制之一是嘧啶生物合成周期。事实上，嘧啶对人类细胞的存活至关重要，尤其是当人类细胞是病原体(尤其是RNA基因组病毒)的宿主细胞时。
[0006]更具体地，在哺乳动物和人类细胞中，嘧啶的合成是通过两种生物合成途径合成进行的：“嘧啶从头合成途径”，以及另一种在特定生理条件下进行的“补救合成途径”。大多数人类寄生虫不具备嘧啶合成的“补救合成途径”。不过，嘧啶是制造嘧啶核苷酸所必需的。这些嘧啶核苷酸是细胞存活和增殖所必需的。因此，阻断“嘧啶从头合成途径”被认为是选择性地靶向人类寄生虫而不影响人类宿主及其正常细胞功能的有效治疗手段。
[0007]换句话说，包括RNA基因组病毒在内的所有人类病原体都缺乏嘧啶生物合成的“补救合成途径”。因此，宿主细胞的“嘧啶从头合成途径”是治疗中消除这些病原体的靶向途径，尤其是阻断RNA病毒在宿主细胞中的复制。
[0008]嘧啶从头生成生物合成途径是一种分几个连续步骤进行的合成途径。此路径及其各步骤如附图的图1所示。
[0009]更具体地，嘧啶从头生物生成合成途径的第四步骤包括称为“DHO”的二氢乳清酸脱氢，其导致乳清酸“ORO”的形成。
[0010]催化二氢乳清酸脱氢反应的氧化还原酶型酶，是称为“DHODH”的二氢乳清酸脱氢酶。
[0011]在DHO脱氢为ORO的过程中，两个辅因子之间存在电子转移，其中一个辅因子是电子供体，另一个是电子受体。例如，在二氢乳清酸的这种脱氢反应过程中，电子转移是利用单核苷酸黄素FMN/FMNH2氧化还原偶联与泛醌QH2/Q偶联或烟酰胺腺嘌呤NAD+/NADH偶联完成的。DHODH与其辅因子FMN结合并与泛醌结合以催化二氢乳清酸氧化为乳清酸。
[0012]嘧啶从头生成生物合成途径确保被称为UMP的尿苷5
‑
单磷酸的合成。UMP可作为其他嘧啶核苷酸的前体。后者是感染RNA基因组病毒的宿主细胞的细胞分裂和代谢活动所必
需且不可或缺的。因此，已经表明抑制宿主细胞中的DHODH会导致被感染细胞中的嘧啶量下降，从而放大先天抗病毒免疫反应。
[0013]已知地，DHODH酶分为两组，1类DHODH和2类DHODH。这两类DHODH是根据它们的序列相似性、它们的结合位点、它们的细胞位置和它们的优选底物所确立的。
[0014]1类DHODH是存在于原生动物病原体中的胞质酶。
[0015]2类DHODH是与真核线粒体的内膜结合的单体蛋白样酶。
[0016]换言之，在人类体内，DHODH属于第2类，这是一种位于线粒体内膜外表面上的线粒体蛋白。人类DHODH具有两个结构域，由包含活性位点的α/β桶型结构域和α
‑
螺旋型结构域构成，后者形成通向活性位点的裂隙开口。
[0017]目前有几种已知的人DHODH抑制剂，如布喹那、特立氟胺或来氟米特。
[0018]例如，来氟米特用于治疗类风湿性关节炎或多发性硬化。来氟米特的免疫抑制作用归因于T细胞嘧啶摄入的消耗或干扰素或白细胞介素介导的更复杂的途径。通过来氟米特抑制人DHODH，是由于来氟米特在α
‑
螺旋结构域上的固定，这形成通向DHODH的活性位点的裂隙开口。尽管来氟米特作为药物活性成分进行销售，但对1％
‑
10％的患者来说具有副作用，尤其是腹泻、恶心、呕吐、口腔溃疡、腹痛、结肠炎症、头痛、肌腱炎症、自然脱发加重、湿疹、皮肤干燥、转氨酶升高或白细胞下降。
[0019]通过布喹那抑制人DHODH，是通过与来氟米特相同的机制实现的，即通过占据通往活性位点的裂隙开口。布喹那在1980年代末期被用作抗癌药物；然而，由于它造成多种不良副作用，因此作为药物尚未被接受。此外，已知布喹那对人类细胞有剧毒。因此，将其用于治疗以对抗病毒感染的想法很快被医学界放弃。
[0020]因此，在与RNA基因组病毒感染相关的病理过程中，已知的DHODH抑制剂似乎并不适于治疗患者的病毒症状，特别是由于它们的副作用和对细胞的细胞毒性作用，无论细胞类型如何。
[0021]这就是为什么在病毒感染的情况下，尤其是RNA病毒感染的情况下，有必要找到例如布喹那、特立氟胺或来氟米特等已知的DHODH抑制剂的替代解决方案。这种替代解决方案除了通过抑制DHODH的酶活性来阻断嘧啶从头合成途径外，还希望对所有人类细胞无细胞毒性，并且在以药物形式服用时副作用最小。
[0022]此外，在当前背景下，大多数患者都依赖于药物的来源和设计方式。通常，患者希望尽可能降低构成药物的合成类成分的比例。这些合成类成分可能像活性成分一样产生副作用。因此，除了抑制人DHODH之外，本专利技术的目的还在于找到一种DHODH抑制剂，其尽可能地是天然来源，设计简单，具有低碳足迹，以便在治疗RNA病毒感染和相关症状的同时限制副作用。
[0023]本专利技术的目的是通过提出一种治疗组合物来克服现有技术的缺陷，所述治疗组合物包含脉菊(Neurolaena)属、裂叶脉菊(lobata)种的叶提取物的酊剂母液，用作抑制人二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的药物。
[0024]这种治疗组合物的优点是含所述裂叶脉菊(Neurolaena lobata)的酊剂母液作为活性成分来抑制DHODH的活性。这种酊剂母液的优点是制备方便且快速，工业规模成本低。而且，本专利技术的治疗组合物的所述酊剂母液有利地是天然来源的，即非合成的，同时在文献中被公认为无体内细胞毒性。
[0025]因此，所述治疗组合物的天然来源的活性成分引起的副作用很小，甚至没有，并且没有细胞毒性。本专利技术的所述治疗组合物，在患者服用后，抑制DHODH的活性而不具有细胞毒性作用。服用含所述酊剂母液的所述治疗组合物，在免疫系统被病原体或任何其他疾病削弱的患者体内使先天免疫应答提高。
[0026]此外，根据本专利技术的其他特征，所述治疗组合物作为药物，用于治疗与RNA基因组病毒感本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗组合物，含脉菊(Neurolaena)属、裂叶脉菊(lobata)种植物的叶提取物的酊剂母液，用作抑制人二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的药物，治疗RNA基因组病毒感染，其特征在于，所述RNA基因组病毒选自以下列表：
‑
冠状病毒科病毒，
‑
黄病毒科中引起丙型肝炎的病毒，引起黄热病的病毒或寨卡病毒，
‑
托加维里科引起基孔肯雅热的病毒。2.根据权利要求1所述的治疗组合物，其特征在于，所述RNA基因组病毒是引起Covid 19的SARS
‑
CoV
‑
2病毒。3.一种制备裂叶脉菊(Neurolaena lobata)干叶的稀释酊剂母液的干提取物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：i)在50
°
的甘蔗醇中，制备基于裂叶脉菊(Neurolaena lobata)干叶的混合物，所述混合物的质量浓度在15到20g/L之间；ii)所述混合物浸渍约21天同时搅拌；iii)浸渍后，混合物在孔隙率为50
‑
75μm的“滤芯”上过滤，并获得对应于裂叶脉菊(Neurolaena lobata)干叶的酊剂母液的滤液和固体截留物；iv)通过加入水溶液将所述液体酊剂母液稀释4倍然后得到水醇溶液；v)通过旋转蒸发器蒸发该溶液中所含的醇，直至获得水溶液；vi)对如此获得的水溶液冷冻，然后冻干，以获得裂叶脉菊(Neurolaena lobata)干叶的稀释酊剂母液的干提取物。4.根据上述权利要求所述的制备裂叶脉菊(Neurolaena lobata)干叶的稀释酊剂母液的干提取物的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：亨利，
申请(专利权)人：发朵柏卡姿，
类型：发明
国别省市：