一种头颈鳞癌免疫联合化疗预后评估生物标志物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种头颈鳞癌免疫联合化疗预后评估生物标志物及其应用。本发明专利技术发现通过对FAT1和LRPIB基因突变位点进行联合检测，可以预测头颈鳞癌的免疫治疗联合化疗的预后，其中FAT1的突变位点包括R885*、R937*、S1200*、R1627*、Q1694*、S2826Kfs*2、S2838*、S3373*、R3400*；LRP1B的突变位点包括W1394C/S、N2353I/Kfs*36、N2507D/I、A2729S/V、L2858P/V；还可以根据检测标志物的试剂研发的检测试剂或试剂盒，能够对头颈鳞癌免疫联合化疗的预后及生存时间进行检测。及生存时间进行检测。

【技术实现步骤摘要】
一种头颈鳞癌免疫联合化疗预后评估生物标志物及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种头颈鳞癌免疫联合化疗预后评估生物标志物及其应用。

技术介绍

[0002]二十世纪以来，随着人口老龄化和人口增长，癌症发病率和死亡率在全球范围内迅速增长，恶性肿瘤已成为对人类健康与生命威胁最大的疾病。头颈肿瘤的发病率和死亡率排恶性肿瘤的第六位，其中鳞癌占90％。头颈部鳞状细胞癌的危险因素主要包括吸烟、饮酒、嚼槟榔、细菌病毒感染和营养不良等方面。过去数十年，可切除头颈部鳞状细胞癌的主要治疗手段包括手术、放疗和化疗，然而患者的五年生存率仍然停留在50％左右，中晚期患者更差，只有27％左右。另外，目前为止，学界未找到头颈鳞癌治疗的标志物和分子分型。其原因可能在于，各类标志物及分型涵盖的范围过广，对相关基因表达的患者及治疗，无细分研究。
[0003]头颈鳞状细胞癌(HNSCC)通常采用手术切除，然后根据病理分析进行辅助治疗，尽管手术和放射治疗在口腔及口咽鳞癌患者中取得了进步，但其的预后仍然相对较差。
[0004]近年来，肿瘤免疫检查点治疗逐渐成为研发热点，并不断获得巨大突破。不同于细胞毒药物或靶向肿瘤驱动基因的单克隆抗体或小分子酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤免疫检查点治疗不是直接作用于肿瘤细胞，而是通过阻断T细胞增殖和活化的抑制信号，解除肿瘤细胞的免疫逃逸机制，恢复T细胞活性，提高T细胞对肿瘤细胞的有效识别和杀伤。目前已经显示出明显临床疗效的肿瘤免疫检查点靶点包括程序性死亡受体和程序性死亡受体1/配体1(PDr/>‑
1/PD
‑
L1)和细胞毒T淋巴细胞抗4(CTLA
‑
4)，其中靶向PD1/PD
‑
L1的免疫检查点抑制剂因较好的安全性和较广的适应症具备更好的临床应用前景。程序化死亡受体
‑
1(PD
‑
1，CD279)是一种分子量为55kD的Ⅰ型跨膜蛋白，是T细胞共刺激分子CD28家族中的一员，该家族还包括CD28、CTLA
‑
4、ICOS和BTLA。PD
‑
1含有细胞内膜近端免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和膜远端免疫受体酪氨酸开关基序(ITSM)。已经确定了PD
‑
1的两个特异性配体：PD
‑
L1(B7
‑
H1/CD274)和PD
‑
L2(B7
‑
DC/CD273)。PD
‑
L1和PD
‑
L2已被证明在小鼠和人类系统中都能在与PD
‑
1结合时下调T细胞的激活。PD
‑
1通过将SHP
‑
2募集到ITSM细胞质区域的磷酸化酪氨酸残基来传递负信号。免疫检查点抑制剂(ICIS)是一类广泛有效的免疫疗法，它可以阻断抑制性免疫检查点通路，以重新激活对癌症的免疫反应。通常由肿瘤细胞表达的PD
‑
L1与T细胞可表达的PD
‑
1蛋白连接，导致T细胞免疫应答的抑制，是肿瘤免疫逃逸的机制之一。新辅助免疫检查点治疗已在黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌和胶质母细胞瘤中获得明显的临床疗效。2016年，PD
‑
1阻断剂纳武利尤和帕博利珠单抗被FAD批准用于包括口腔及口咽鳞癌在内的复发/转移性头颈部鳞状细胞癌的患者，其应答率约为20％，与化疗相比，总体生存受益。
[0005]综合目前国内外文献，免疫联合化疗已在肺癌、鼻咽癌等多种瘤种中取得巨大成功，其他瘤种也在通过临床试验探索其疗效。例如一项发表在新英格兰杂志的Ⅲ期，多中
心，随机，双盲研究，评估PD
‑
L1抑制剂Atezolizumab和Nab
‑
paclitaxel与安慰剂联合Nab
‑
paclitaxel治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的疗效，总体OS在PD
‑
L1阳性群体中是令人鼓舞的。因此，如何更准确的评估免疫治疗联合化疗的预后是本领域亟需解决的问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种用于HNSCC免疫化疗效果预测的生物标志物。
[0007]本专利技术所采取的技术方案是：
[0008]本专利技术的第一方面，提供一种生物标志物，所述生物标志物包括FAT1和LRP1B的突变位点。
[0009]在本专利技术的一些实施方式中，所述FAT1的突变位点包括R885*、R937*、S1200*、R1627*、Q1694*、S2826Kfs*2、S2838*、S3373*、R3400*。
[0010]在本专利技术的一些实施方式中，所述LRP1B的突变位点包括W1394C/S、N2353I/Kfs*36、N2507D/I、A2729S/V、L2858P/V。
[0011]本专利技术的第二方面，提供生物标志物和/或检测生物标志物的物质在(a1)～(a4)至少一项中的应用，所述生物标志物包括FAT1和/或LRP1B的突变位点；
[0012](a1)制备用于评价或预测头颈鳞癌免疫联合化疗的预后风险的产品；
[0013](a2)制备用于预测头颈鳞癌免疫联合化疗适用性的产品；
[0014](a3)制备用于预测头颈鳞癌免疫联合化疗患者生存时间的产品；
[0015](a4)制备用于头颈鳞癌免疫联合化疗耐药性检测的产品。
[0016]在本专利技术的一些实施方式中，所述FAT1的突变位点包括R885*、R937*、S1200*、R1627*、Q1694*、S2826Kfs*2、S2838*、S3373*、R3400*。
[0017]在本专利技术的一些实施方式中，所述LRP1B的突变位点包括W1394C/S、N2353I/Kfs*36、N2507D/I、A2729S/V、L2858P/V。
[0018]在本专利技术的一些实施方式中，所述免疫治疗包括免疫检查点抑制剂治疗、过继性免疫治疗(如CAR
‑
T)、细胞治疗。
[0019]在本专利技术的一些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂包括PD
‑
1/PD
‑
L1抗体。
[0020]在本专利技术的一些实施方式中，所述化疗药物包括紫杉醇、铂类或其他化疗药物。
[0021]在本专利技术的一些实施方式中，所述铂类包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂等。
[0022]在本专利技术的一些实施方式中，所述头颈鳞癌包括口腔鳞癌、腺样囊性癌、腮腺癌、牙龈癌、颊癌、喉癌、副鼻窦癌、口咽癌、鼻咽癌中的至少一种。
[0023]在本专利技术的一些实施方式中，所述物质包括用于检测所述生物标志物的引物和/或探针。
[0024]在本专利技术的一些实施方式中，所述产品包含试剂、试剂盒、试纸、芯片中的至少一种。
[0025]本专利技术的第三方面，提供一种产品，所述产品包含检测本专利技术第一方面所述生物标志物的物质。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种生物标志物，其特征在于，所述生物标志物包括FAT1和LRP1B的突变位点。2.根据权利要求1所述的生物标志物，其特征在于，所述FAT1的突变位点包括R885*、R937*、S1200*、R1627*、Q1694*、S2826Kfs*2、S2838*、S3373*、R3400*。3.根据权利要求1所述的生物标志物，其特征在于，所述LRP1B的突变位点包括W1394C/S、N2353I/Kfs*36、N2507D/I、A2729S/V、L2858P/V。4.生物标志物和/或检测生物标志物的物质在(a1)～(a4)至少一项中的应用，其特征在于，所述生物标志物如权利要求1～3任一项所述；(a1)制备用于评价或预测头颈鳞癌免疫联合化疗的预后风险的产品；(a2)制备用于预测头颈鳞癌免疫联合化疗适用性的产品；(a3)制备用于预测头颈鳞癌免疫联合化疗患者生存时间的产品；(a4)制备用于头颈鳞癌免疫联合化疗耐药性检测的产品。5.根据权利要求4所述的应用，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄永胜，李劲松，曹昊天，兰天俊，
申请(专利权)人：中山大学孙逸仙纪念医院，
类型：发明
国别省市：