IMPDH同工酶作为胶质瘤治疗的预后指标中的应用制造技术

本发明专利技术提供了IMPDH同工酶作为胶质瘤治疗的预后指标中的应用，属于疾病预后技术领域。本发明专利技术提供了检测IMPDH同工酶的试剂在制备胶质瘤预后判断产品中的应用，IMPDH1高表达且IMPDH2低表达的病人预后较差，IMPDH1低表达同时IMPDH2高表达的病人预后较好。本发明专利技术将IMPDH1与IMPDH2表达水平的比值作为胶质瘤预后的一个潜在分子指标，具有良好的灵敏性和特异性。异性。异性。

【技术实现步骤摘要】
IMPDH同工酶作为胶质瘤治疗的预后指标中的应用


[0001]本专利技术属于疾病预后
，具体涉及IMPDH同工酶作为胶质瘤治疗的预后指标中的应用。

技术介绍

[0002]胶质瘤(Glioma)是源自神经上皮的一类肿瘤，占颅脑肿瘤的40％～50％，是最常见的原发性颅内肿瘤，大约一半的患者表现为最具侵袭性的胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)。胶质瘤目前主要的治疗方法包括手术切除和放疗联合辅助化疗治疗。由于胶质瘤具有高侵袭、高增殖、术后易复发的特点，因此即便是经过了治疗，但是预后较差，患者的总体生存率依然不理想，中位生存率仅为15个月。因此，如何提高胶质瘤患者的生存率，改善其预后是目前亟需解决的问题。
[0003]Temozolomide(TMZ)是一种烷基化类DNA损伤药物，可以造成DNA的甲基化，由于其可以透过血脑屏障而广受关注，成为目前治疗胶质瘤的一线化疗药物。但在临床治疗过程中，DNA损伤修复分子的突变或肿瘤干细胞的存在等导致肿瘤细胞产生了非常严重的耐药问题。例如，O
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Methylguanine
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DNA Methyltransferase(MGMT)是一种DNA甲基转移酶，可以通过去除DNA上的甲基化来保护DNA免受TMZ等烷基化药物的损伤，从而维持基因组稳定性。MGMT启动子甲基化可以导致基因沉默，并抑制MGMT蛋白质的合成。具有MGMT启动子甲基化的胶质瘤患者对化疗、放疗敏感,生存期较长。因此，MGMT的表达水平与肿瘤对TMZ的敏感性密切相关，可作为胶质瘤治疗预后的独立预测因子。大多数的胶质瘤都存在MGMT的甲基化，但并非所有MGMT甲基化的胶质瘤对TMZ敏感。除了MGMT外，目前临床上胶质瘤的分子检测指标还包括IDH1/2是否出现突变、1p/19q是否杂合性缺失、TERT或者BRAF基因是否出现突变。随着肿瘤精准治疗时代的到来，为了实现对胶质瘤精准治疗、分类治疗，极大提高患者的生存期，筛选适用人群更广的预后预测因子显得极为重要。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供IMPDH同工酶作为胶质瘤治疗的预后指标中的应用，为胶质瘤治疗的临床预后诊断提供一个新指标。
[0005]本专利技术提供了检测IMPDH同工酶的试剂在制备胶质瘤预后判断产品中的应用。
[0006]优选的，所述IMPDH同工酶包括IMPDH1和IMPDH2。
[0007]优选的，IMPDH1联合IMPDH2作为胶质瘤治疗预后判断靶点。
[0008]优选的，将IMPDH1和IMPDH2的比值作为胶质瘤治疗预后判断靶点。
[0009]优选的，所述比值为IMPDH1的表达量或含量除以IMPDH2的表达量或含量。
[0010]优选的，以IMPDH1和IMPDH2的表达量的比值作为生物标志物，比值高于0.22预示所述胶质瘤患者预后不良。
[0011]优选的，所述胶质瘤患者样本包括肿瘤或血液样本。
[0012]本专利技术还提供了一种胶质瘤预后判断试剂盒，包括检测IMPDH同工酶的试剂。
[0013]优选的，包括检测IMPDH1和IMPDH2的mRNA和/或蛋白质的表达量的试剂。
[0014]优选的，包括检测IMPDH1表达量的引物对qPCR
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IMPDH1
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F和qPCR
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IMPDH1
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R，检测IMPDH2表达量的引物对qPCR
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IMPDH2
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F和qPCR
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IMPDH2
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R；
[0015]所述qPCR
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IMPDH1
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F的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述qPCR
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IMPDH1
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R的核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示；所述qPCR
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IMPDH2
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F的核苷酸序列如SEQ ID NO.3所示，所述qPCR
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IMPDH2
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R的核苷酸序列如SEQ ID NO.4所示。
[0016]有益效果：本专利技术提供了检测IMPDH同工酶的试剂在制备胶质瘤预后判断产品中的应用，IMPDH(Inosine 5
′‑
monophosphate dehydrogenase)是鸟嘌呤核苷酸合成的限速酶，参与鸟嘌呤核苷酸的从头合成过程。在人的细胞中，IMPDH有同源性高达84％的两种同工酶，IMPDH1和IMPDH2。IMPDH1在肿瘤中主要以扩增为主，IMPDH1高表达病人预后较差，而IMPDH2主要以缺失和突变为主，IMPDH2高表达病人预后较好。IMPDH1高表达且IMPDH2低表达的病人预后较差，IMPDH1低表达同时IMPDH2高表达的病人预后较好，而IMPDH1和IMPDH2同时高表达或者同时低表达时对于预后的影响类似，且居中。以IMPDH1和IMPDH2的表达水平的比值作为指标去衡量病人的预后时，Hazard Ratio(HR)值为4.1，利用差值时HR值为4.5，因此，将IMPDH1与IMPDH2表达水平的比值可以作为胶质瘤预后的一个潜在分子指标。本专利技术实施例中还验证了IMPDH1与IMPDH2表达水平比值高的胶质瘤细胞对TMZ药物不敏感，通过通过彗星电泳实验及免疫荧光实验对敏感性机理进行研究，发现IMPDH1敲低时，IMPDH1与IMPDH2表达水平比值更低，此时细胞的DNA损伤修复能力更弱，细胞中有较多的损伤，对于药物更加敏感，相反，当IMPDH2敲低时，IMPDH1与IMPDH2比值升高，此时细胞由于DNA损伤修复能力较强而对药物的敏感性降低。本专利技术还对IMPDH1、IMPDH2、IMPDH1+IMPDH2、IMPDH1
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IMPDH2、IMPDH1/IMPDH2共五个指标做相关性分析，其P值都小于0.01，说明这五种指标与胶质瘤病人的预后具有一定的相关性，但其中IMPDH1与IMPDH2比值组，HR值为3.9，说明以IMPDH1和IMPDH2的比值作为预后指标的优越性，表现在灵敏性高和特异性强。
附图说明
[0017]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0018]图1为IMPDH1与IMPDH2表达水平的比值与病人预后关联图；图中a.使用https://www.cbioportal.org/数据库分析IMPDH1和IMPDH2在肿瘤中的突变种类；b.c.d.e.通过TCGA数据库，分析胶质瘤病人IMPDH1和IMPDH2的表达水平对病人预后的影响；
[0019]图2为利用IMPDH1和IMPDH2的表达水平的函数关系与病人预后关本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.检测IMPDH同工酶的试剂在制备胶质瘤预后判断产品中的应用。2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述IMPDH同工酶包括IMPDH1和IMPDH2。3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，IMPDH1联合IMPDH2作为胶质瘤治疗预后判断靶点。4.根据权利要求2或3所述应用，其特征在于，将IMPDH1和IMPDH2的比值作为胶质瘤治疗预后判断靶点。5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述比值为IMPDH1的表达量或含量除以IMPDH2的表达量或含量。6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，以IMPDH1和IMPDH2的表达量的比值作为生物标志物，比值高于0.22预示所述胶质瘤患者预后不良。7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述胶质瘤患者样本包括肿瘤或血液样本。8.一种胶质瘤预后判断试剂盒，其特征在于，包括检测IMPDH同工酶的试剂。9.根据权利要求8所述胶质瘤预后判断试剂盒，其特征在于，包括检测IMPDH1和IMPDH2的mRNA和/或蛋白质的表达量的试剂。10.根据权利要求8或9所述胶质瘤预后判断试剂盒，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王嘉东，阮小玉，熊云东，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：