6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法技术

本发明专利技术实施例公开了一种6

【技术实现步骤摘要】
6
‑
叔丁氧羰基
‑2‑
氨基
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法


[0001]本专利技术实施例涉及化学合成
，具体涉及一种6
‑
叔丁氧羰基
‑2‑
氨基
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法。

技术介绍

[0002]叔丁氧羰基
‑2‑
氨基
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛烷是哌啶、吗啉结构及其衍生物的生物电子等排体，在医药与新药研发领域具有重要的应用，含有这类核心结构的化合物有广泛的生物活性。专利CN 102369200 A报道了化合物10对酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶(FattyAcidAmide Hydrolase))的抑制作用；专利CN 106432255A报道了化合物6具有对甲硫氨酰基氨基肽酶2的活性，可用于治疗医学障碍比如肥胖的方法。
[0003][0004]专利CN 106432255 A报道6
‑
叔丁氧羰基
‑2‑
氨基
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，总收率为42.3％。其路线如下：
[0005][0006]试剂与产率：(a)MsCl,三乙胺，二氯甲烷，收率97.1％；(b)叠氮化钠，N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF),93.4％；(c)Pd/C,H2,46.7％。
[0007]该报道的合成方法存在以下不足：第一，采用市场售价昂贵的2
‑
羟基/>‑6‑
氮杂螺[3.4]辛烷
‑6‑
羧酸叔丁酯为起始原料，未从根本解决螺环的构建问题；第二采用剧毒的甲磺酰氯为活化试剂，以及在大规模合成的过程中具有较大安全风险的叠氮化钠为氨基引入试剂；第三，步骤(a)的反应产物需要进行硅胶柱色谱法纯化。因此，上述的缺点使得该合成方法不具备大规模制备的可行性。

技术实现思路

[0008]为此，本专利技术实施例提供一种6
‑
叔丁氧羰基
‑2‑
氨基
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，以解决现有6
‑
叔丁氧羰基
‑2‑
氨基
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛烷合成方法存在成本高、安全风险高且中间体纯化难度大，无法大规模生产等的问题。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术实施例提供如下技术方案：
[0010]一种6
‑
叔丁氧羰基
‑2‑
氨基
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，以3
‑
羰基
‑
环丁烷甲酸甲酯和三苯基甲基溴化膦为原料，依次进行Wittig反应、[3+2]环加成反应、脱苄基保护、Boc保护、酯水解和Curtius重排反应制得6
‑
叔丁氧羰基
‑2‑
氨基
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛烷；
[0011]反应路线如下：
[0012][0013]其中，所述[3+2]环加成反应为：将Wittig反应的产物和N
‑
(甲氧甲基)
‑
N
‑
(三甲基硅甲基)苄胺溶于溶剂中，控制体系温度为
‑
20～
‑
10℃，然后缓慢滴加催化剂，控制反应体系的温度为
‑
10～
‑
5℃，加料完毕，升至20～25℃。
[0014]本专利技术对6
‑
叔丁氧羰基
‑2‑
氨基
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，特别是对构建吡咯烷螺环结构的[3+2]环加成反应进行了大量的研究，发现在上述反应条件下，能够极大减少副产物的生成，有利于提高吡咯烷螺环结构的反应收率，同时简化后处理过程，适合于工业化生产。
[0015]进一步地，所述Wittig反应的产物、N
‑
(甲氧甲基)
‑
N
‑
(三甲基硅甲基)苄胺、催化剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.1～0.2；和/或，
[0016]所述催化剂为三氟乙酸或三甲基氯硅烷，和/或，
[0017]所述溶剂为二氯甲烷。
[0018]进一步地，所述Wittig反应在碱和溶剂存在下进行，其中，3
‑
羰基
‑
环丁烷甲酸甲酯、三苯基甲基溴化膦、碱的摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0～3.0；和/或，
[0019]所述碱为叔丁醇钾或双(三甲基硅烷基)氨基钾，优选叔丁醇钾；和/或，
[0020]所述溶剂为四氢呋喃或1,4
‑
二氧六环，优选四氢呋喃；和/或，
[0021]所述Wittig反应的温度为
‑
10～20℃。
[0022]研究发现，在Wittig反应中，以四氢呋喃为溶剂，叔丁醇钾为碱，更有利于提高产物的纯度和收率。
[0023]进一步地，所述脱苄基保护的反应过程为：将[3+2]环加成反应的产物与1
‑
氯乙基氯甲酸酯溶于溶剂中，于20～25℃搅拌，之后加入醇进行回流，所述[3+2]环加成反应的产物与1
‑
氯乙基氯甲酸酯的摩尔比为1.0:1.1～1.5；和/或，
[0024]所述醇为甲醇或乙醇；和/或，
[0025]所述有机溶剂为二氯甲烷或甲苯。
[0026][3+2]环加成反应的产物在1
‑
氯乙基氯甲酸酯作用下，脱除苄基，再加入醇进行回流即可得到目标产物的盐酸盐，通过过滤的方式即可达到纯化的目的，大大简化后处理过程，适合于工业化生产。
[0027]进一步地，所述Boc保护在碱、二碳酸二叔丁酯和溶剂存在下进行，所述脱苄基保护的产物、碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0:1.5～2.0:1.0～1.2；和/或，
[0028]所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钾；和/或，
[0029]所述溶剂为水与四氢呋喃的混合液，或水与1,4
‑
二氧六环的混合液；和/或，
[0030]所述Boc保护的温度为20～25℃。
[0031]进一步地，所述酯水解在碱和溶剂存在下进行，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，所述溶剂为水与四氢呋喃的混合液，或水与1,4
‑
二氧六环的混合液；
[0032]所述酯水解的温度为20～25℃。
[0033]进一步地，所述Curtius重排反应在叠氮磷酸二苯酯、碱和溶剂存在下进行，所述酯水解的产物、叠氮磷酸二苯酯和碱的摩尔比为1:1.2～1.5:1.5～2.0；和/或，
[0034]所述碱为三乙胺或N,N
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二异丙基乙胺；和/或，
[0035]所述溶剂为二氯甲烷或1,2
‑
二氯乙烷；和/或，
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种6
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叔丁氧羰基
‑2‑
氨基
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，其特征在于，以3
‑
羰基
‑
环丁烷甲酸甲酯和三苯基甲基溴化膦为原料，依次进行Wittig反应、[3+2]环加成反应、脱苄基保护、Boc保护、酯水解和Curtius重排反应制得6
‑
叔丁氧羰基
‑2‑
氨基
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛烷；反应路线如下：其中，所述[3+2]环加成反应为：将Wittig反应的产物与N
‑
(甲氧甲基)
‑
N
‑
(三甲基硅甲基)苄胺溶于溶剂中，控制体系温度为
‑
20～
‑
10℃，然后缓慢滴加催化剂，控制反应体系的温度为
‑
10～
‑
5℃，加料完毕，升至20～25℃。2.根据权利要求1所述的6
‑
叔丁氧羰基
‑2‑
氨基
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，其特征在于，所述Wittig反应的产物、N
‑
(甲氧甲基)
‑
N
‑
(三甲基硅甲基)苄胺、催化剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.1～0.2；和/或，所述催化剂为三氟乙酸或三甲基氯硅烷；和/或，所述溶剂为二氯甲烷。3.根据权利要求1所述的6
‑
叔丁氧羰基
‑2‑
氨基
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，其特征在于，所述Wittig反应在碱和溶剂存在下进行，其中，3
‑
羰基
‑
环丁烷甲酸甲酯、三苯基甲基溴化膦、碱的摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0～3.0；和/或，所述碱为叔丁醇钾或双(三甲基硅烷基)氨基钾；和/或，所述溶剂为四氢呋喃或1,4
‑
二氧六环；和/或，所述Wittig反应的温度为
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：张丽萍，张云东，郭丽，孙茂，晏晨，王天元，梁伟，张卫青，
申请(专利权)人：安顺市人民医院，
类型：发明
国别省市：