涉及GLP1R变体的方法和组合物技术

本文提供了涉及胰高血糖素样肽

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】涉及GLP1R变体的方法和组合物
交叉引用
[0001]本申请要求于2020年8月26日提交的美国临时专利申请第63/070,734号和2020年9月22日提交的美国临时专利申请第63/081,801号的权益，这些申请中的每一个通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0002]G蛋白偶联受体(GPCR)涉及多种疾病。由于在获得合适的抗原方面存在问题，因此产生针对GPCR的抗体一直是困难的，因为GPCR在细胞中通常以低水平表达，并且在纯化时非常不稳定。因此，需要改进的药剂进行靶向GPCR的治疗性干预。援引并入
[0003]本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确且单独地表明通过引用并入。

技术实现思路

[0004]本文提供了结合GLP1R的抗体或抗体片段，所述抗体或抗体片段包含免疫球蛋白重链和免疫球蛋白轻链：(a)其中免疫球蛋白重链包含与表9中所示的氨基酸序列至少约90％相同的氨基酸序列；并且(b)其中免疫球蛋白轻链包含与表10中所示的氨基酸序列至少约90％相同的氨基酸序列。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体是单克隆抗体、多克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、移植抗体、人抗体、人源化抗体、合成抗体、嵌合抗体、骆驼化抗体、单链Fv(scFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab
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)2片段、Fd片段、Fv片段、单结构域抗体、分离的互补决定区(CDR)、双抗体、仅由单个单体可变结构域组成的片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、胞内抗体(intrabody)、抗独特型(抗Id)抗体或其ab抗原结合片段。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体或其抗体片段是嵌合的或人源化的。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体或抗体片段在cAMP测定中的EC50小于约25纳摩尔。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体或抗体片段在cAMP测定中的EC50小于约20纳摩尔。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体或抗体片段在cAMP测定中的EC50小于约10纳摩尔。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体或抗体片段是GLP1R的激动剂。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体或抗体片段是GLP1R的拮抗剂。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体或抗体片段是GLP1R的别构调节剂。本文还提供了抗体或抗体片段，其中GLP1R的别构调节剂是负性别构调节剂。
[0005]本文提供了治疗代谢疾病或病症的方法，所述方法包括施用结合GLP1R的抗体或抗体片段，其中抗体或抗体片段包含表7
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13中所示的序列。本文还提供了方法，其中抗体是单克隆抗体、多克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、移植抗体、人抗体、人源化抗体、合成抗体、嵌合抗体、骆驼化抗体、单链Fv(scFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab
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)2片段、Fd片段、Fv片段、单结构域抗体、分离的互补决定区(CDR)、双抗体、仅由单个单体可变结构域组成的片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、胞内抗体、抗独特型(抗Id)抗体或其ab抗原结合片段。本文
还提供了方法，其中抗体或其抗体片段是嵌合的或人源化的。本文还提供了方法，其中抗体或抗体片段在cAMP测定中的EC50小于约25纳摩尔。本文还提供了方法，其中抗体或抗体片段在cAMP测定中的EC50小于约20纳摩尔。本文还提供了方法，其中抗体或抗体片段在cAMP测定中的EC50小于约10纳摩尔。本文还提供了方法，其中抗体或抗体片段是GLP1R的激动剂。本文还提供了方法，其中抗体或抗体片段是GLP1R的拮抗剂。本文还提供了方法，其中抗体或抗体片段是GLP1R的别构调节剂。本文还提供了方法，其中GLP1R的别构调节剂是负性别构调节剂。本文还提供了方法，其中抗体或抗体片段是别构调节剂。本文还提供了方法，其中抗体或抗体片段是负性别构调节剂。本文还提供了方法，其中代谢疾病或病症是II型糖尿病或肥胖症。
[0006]本文提供了抗体或抗体片段，其包含可变结构域重链区(VH)和可变结构域轻链区(VL)，其中VH包含互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3，其中VL包含互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3，并且其中(a)CDRH1的氨基酸序列如SEQ ID NO:441
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619中的任一者所示；(b)CDRH2的氨基酸序列如SEQ ID NO:620
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798中的任一者所示；(c)CDRH3的氨基酸序列如SEQ ID NO:799
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977中的任一者所示；(d)CDRL1的氨基酸序列如SEQ ID NO:978
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1156中的任一者所示；(e)CDRL2的氨基酸序列如SEQ ID NO:1157
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1168中的任一者所示；以及(f)CDRL3的氨基酸序列如SEQ ID NO:1169
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1347中的任一者所示。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体是单克隆抗体、多克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、移植抗体、人抗体、人源化抗体、合成抗体、嵌合抗体、骆驼化抗体、单链Fv(scFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab
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)2片段、Fd片段、Fv片段、单结构域抗体、分离的互补决定区(CDR)、双抗体、仅由单个单体可变结构域组成的片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、胞内抗体、抗独特型(抗Id)抗体或其ab抗原结合片段。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体或其抗体片段是嵌合的或人源化的。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体或抗体片段在cAMP测定中的EC50小于约25纳摩尔。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体或抗体片段在cAMP测定中的EC50小于约20纳摩尔。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体或抗体片段在cAMP测定中的EC50小于约10纳摩尔。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体或抗体片段是GLP1R的激动剂。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体或抗体片段是GLP1R的拮抗剂。本文还提供了抗体或抗体片段，其中抗体或抗体片段是GLP1R的别构调节剂。本文还提供了抗体或抗体片段，其中GLP1R的别构调节剂是负性别构调节剂。本文还提供了抗体或抗体片段，其中VH包含与SEQ ID NO:58
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77中的任一者至少约90％相同的序列。本文还提供了抗体或抗体片段，其中VH包含SEQ ID NO:58
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77中的任一者的序列。本文还提供了抗体或抗体片段，其中VL包含与SEQ ID NO:92
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111中的任一者至少约90％相同的序列。本文还提供了抗体或抗体片段，其中VL包含SEQ ID NO:92
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111中的任一者的序列。
[0007]本文提供了治疗代谢疾病或病症的方法，所述方法包括施用结合GLP1R的抗体或抗体片段，该抗体或抗体片段包含可变结构域重链区(VH)和可变结构域轻链区(VL)，其中VH包含互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3，其中VL包含互补决定区CDRL1、CD本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗体或抗体片段，其包含可变结构域重链区(VH)和可变结构域轻链区(VL)，其中VH包含互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3，其中VL包含互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3，并且其中(a)CDRH1的氨基酸序列如SEQ ID NO:441
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619中的任一者所示；(b)CDRH2的氨基酸序列如SEQ ID NO:620
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798中的任一者所示；(c)CDRH3的氨基酸序列如SEQ ID NO:799
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977中的任一者所示；(d)CDRL1的氨基酸序列如SEQ ID NO:978
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1156中的任一者所示；(e)CDRL2的氨基酸序列如SEQ ID NO:1157
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1168中的任一者所示；以及(f)CDRL3的氨基酸序列如SEQ ID NO:1169
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1347中的任一者所示。2.根据权利要求1所述的抗体或抗体片段，其中所述抗体是单克隆抗体、多克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、移植抗体、人抗体、人源化抗体、合成抗体、嵌合抗体、骆驼化抗体、单链Fv(scFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab
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)2片段、Fd片段、Fv片段、单结构域抗体、分离的互补决定区(CDR)、双抗体、仅由单个单体可变结构域组成的片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、胞内抗体、抗独特型(抗Id)抗体或其ab抗原结合片段。3.根据权利要求1所述的抗体或抗体片段，其中所述抗体或其抗体片段是嵌合的或人源化的。4.根据权利要求1所述的抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段在cAMP测定中的EC50小于约25纳摩尔。5.根据权利要求1所述的抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段在cAMP测定中的EC50小于约20纳摩尔。6.根据权利要求1所述的抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段在cAMP测定中的EC50小于约10纳摩尔。7.根据权利要求1所述的抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段是GLP1R的激动剂。8.根据权利要求1所述的抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段是GLP1R的拮抗剂。9.根据权利要求1所述的抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段是GLP1R的别构调节剂。10.根据权利要求9所述的抗体或抗体片段，其中所述GLP1R的别构调节剂是负性别构调节剂。11.根据权利要求1所述的抗体或抗体片段，其中所述VH包含与SEQ ID NO:58
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77中的任一者至少约90％相同的序列。12.根据权利要求1所述的抗体或抗体片段，其中所述VH包含SEQ ID NO:58
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77中的任一者的序列。13.根据权利要求1所述的抗体或抗体片段，其中所述VL包含与SEQ ID NO:92
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111中的任一者至少约90％相同的序列。14.根据权利要求1所述的抗体或抗体片段，其中所述VL包含SEQ ID NO:92
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111中的任一者的序列。15.一种治疗代谢疾病或病症的方法，所述方法包括施用结合GLP1R的抗体或抗体片段，所述抗体或抗体片段包含可变结构域重链区(VH)和可变结构域轻链区(VL)，其中VH包含互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3，其中VL包含互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3，并且其
中(a)CDRH1的氨基酸序列如SEQ ID NO:441
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619中的任一者所示；(b)CDRH2的氨基酸序列如SEQ ID NO:620
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798中的任一者所示；(c)CDRH3的氨基酸序列如SEQ ID NO:799
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977中的任一者所示；(d)CDRL1的氨基酸序列如SEQ ID NO:978
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1156中的任一者所示；(e)CDRL2的氨基酸序列如SEQ ID NO:1157
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1168中的任一者所示；以及(f)CDRL3的氨基酸序列如SEQ ID NO:1169
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1347中的任一者所示。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体、多克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、移植抗体、人抗体、人源化抗体、合...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚伦，
申请(专利权)人：特韦斯特生物科学公司，
类型：发明
国别省市：