一种他莫昔芬乳腺透皮贴及其制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种他莫昔芬乳腺透皮贴及其制备工艺。工艺包括以下步骤：制备他莫昔芬；制备贴敷内层的药剂粉末：将制备好的他莫昔芬以及水溶性辅料分散于有机溶剂中，将混合后的有机溶剂进行干燥得到药剂粉末；在药剂粉末中添加中药粉末制得成品药粉；贴敷内层的制备。通过在透皮贴中添加他莫昔芬，该透皮贴作用在乳房局部，精准靶向释药发挥作用，避免了传统口服用药全身治疗的毒副作用，其副作用少，使用简便，提高了患者接受治疗的依从性；透皮贴生产成本较低，便于推广使用；同时透皮贴添加一些中药成分，采用中西医结合，多管齐下治疗乳房疼痛、乳腺增生。乳腺增生。乳腺增生。

【技术实现步骤摘要】
一种他莫昔芬乳腺透皮贴及其制备工艺


[0001]本专利技术涉及贴剂
，更具体地说，特别涉及一种他莫昔芬乳腺透皮贴及其制备工艺。

技术介绍

[0002]乳房疼痛很常见，多达70％的西方女性会在一生中某个时候出现该症状。一项研究通过对近1700例平均34岁的女性进行在线问卷调查发现，超半数(51.5％)的受访者曾有乳房疼痛。年龄较大的女性、乳房较大者及健康状况较差和/或锻炼较少者更常报告有乳房疼痛。另外，在报告有症状的被调查者中，分别有41％和35％的个体报告乳房疼痛对其性健康和睡眠产生了负面影响。10％有症状的女性称乳房疼痛困扰了她们大半生。也就是说，治疗或缓解乳房疼痛的药物或产品，具有巨大的医学商业市场。
[0003]主要病因如下：轻度乳房疼痛往往不是病理现象，常始于黄体晚期，并随月经来潮消失；其通常为双侧弥漫性疼痛，有时放射至外上象限。周期性乳房不适是由排卵相关的正常激素水平变化引起的，这些变化会刺激正常乳腺腺体组织增生，并导致乳房疼痛。月经周期中，雌激素对乳腺导管组分的刺激、孕酮对乳腺间质的刺激和/或催乳激素对乳腺导管分泌的刺激都促进了周期性乳房疼痛。激素类药物也可能引起周期性乳房疼痛(例如，绝经后激素治疗或口服避孕药)。简言之，乳房疼痛的主要原因是激素水平波动(以雌激素波动性增高为主)对乳腺组织的刺激导致。
[0004]常规对症治疗：一般包括安慰患者不存在恶性肿瘤，物理支持、非处方镇痛药(对乙酰氨基酚或NSAID)以及调整患者所用的激素类药物。这些治疗通常安全但可能无效。我们倾向使用一般对症治疗持续治疗6个月再开始二线治疗，后者可能更有效但副作用也更多。有些医生也支持戒咖啡因、戒烟或月见草油等治疗。
[0005]他莫昔芬药物治疗：在持续6个月的一线治疗后，若患者仍有降低生活质量的乳房疼痛，那可能就需要二线治疗。国际上首选他莫昔芬治疗，其机制在于阻止雌激素作用的发挥，减轻雌激素对乳腺组织的刺激，进而缓解乳房疼痛。对3项随机试验的meta分析发现，他莫昔芬比安慰剂能更有效地缓解乳房疼痛。20mg/d和10mg/d他莫昔芬均有效，较低剂量下副作用显著减少。因此，超适应证使用他莫昔芬治疗剧烈乳腺痛时，常用的给药方案为一次10mg，一日1次，持续3个月。
[0006]在单次口服20mg他莫昔芬后，给药后约5h出现40ng/mL(范围35
‑
45ng/mL)的平均峰值血浆浓度。他莫昔芬血浆浓度的下降是双相的，终末消除半衰期约为5
‑
7天。开始治疗后，他莫昔芬的稳态浓度在约4周内达到，N
‑
去甲基他莫昔芬的稳态浓度在约8周内达到，这表明该代谢物的半衰期约为14天。
[0007]口服给药后的代谢：口服给药后，他莫昔芬被广泛代谢。N
‑
去甲基他莫昔芬是患者血浆中的主要代谢产物。对接受20mg14C他莫昔芬的女性进行的研究表明，在2周的时间内，大约65％的给药剂量从体内排泄，其中粪便排泄是主要的消除途径。
[0008]毒副作用：口服他莫昔芬，相当于全身用药，常常会引起类绝经期症状，例如潮热、
阴道干燥、关节疼痛和腿部痛性痉挛；长期使用还会增加发生血栓、脑卒中、子宫癌和白内障的风险。此外，他莫昔芬在一些体外实验和在啮齿类动物体内遗传毒性实验中表现出了遗传毒性。曾有报告，在长期实验中，接受他莫昔芬的小鼠发生了性腺肿瘤、大鼠发生了肝肿瘤。因此，口服他莫昔芬导致的毒副作用，极大地限制了他莫昔芬在治疗乳腺痛方面的应用。
[0009]目前他莫昔芬仅有口服剂型——口服他莫昔芬，相当于全身用药，他莫昔芬被广泛分布和代谢，常常会引起类绝经期症状，例如潮热、阴道干燥、关节疼痛和腿部痛性痉挛；长期使用还会增加发生血栓、脑卒中、子宫癌和白内障的风险。此外，他莫昔芬在一些体外实验和在啮齿类动物体内遗传毒性实验中表现出了遗传毒性。曾有报告，在长期实验中，接受他莫昔芬的小鼠发生了性腺肿瘤、大鼠发生了肝肿瘤。因此，口服他莫昔芬导致的毒副作用，降低了其在DCIS术后辅助用药预防乳腺癌复发方面的患者依从性。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种他莫昔芬乳腺透皮贴及其制备工艺。
[0011]为了达到上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0012]一种他莫昔芬乳腺透皮贴制备工艺，包括以下步骤：
[0013]S1、制备他莫昔芬；
[0014]S2、制备贴敷内层的药剂粉末：
[0015]将制备好的他莫昔芬以及水溶性辅料分散于有机溶剂中，将混合后的有机溶剂进行干燥得到药剂粉末；
[0016]S3、在药剂粉末中添加中药粉末制得成品药粉；
[0017]S4、贴敷内层的制备：
[0018]将粘着剂在60℃的温度下加热6h，将成品药粉与黏着剂按照质量比0.5
‑
1.0均匀混合，并附着于透皮贴背衬层。
[0019]优选地，所述步骤S1的具体步骤如下：
[0020]取托瑞米芬、催化剂和碱化合物，加入到醇类溶剂中，在氢气氛围下、0.1～1.0MPa、20～150℃下搅拌反应10～24小时；
[0021]然后将反应体系降至室温，抽滤，常压或减压蒸除溶剂；
[0022]加入乙酸乙酯和水洗涤，静置分层，取上层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸除乙酸乙酯，得到浆状物，向浆状物中加入丙酮，丙酮的体积用量与所述浆状物的重量之比为2～5ml/g，然后加热至50～56℃溶解，再冷却至0℃析出结晶；对结晶进行干燥即得到白色针状固体他莫昔芬，并将固体他莫昔芬碾成粉状。
[0023]优选地，所述中药粉末相对于药剂粉末包括以下质量比的中药材：0.05
‑
0.08％柴胡，0.02
‑
0.05％白芍，0.08
‑
0.1％当归，0.03
‑
0.05％瓜蒌，0.02
‑
0.03％夏枯草，0.05
‑
0.08％紫苏梗，0.05
‑
0.01％桔梗，0.1
‑
0.12％薄荷，0.05
‑
0.08％蒲公英，0.05
‑
0.06％金银花。
[0024]优选地，所述催化剂为钯碳催化剂或铂炭催化剂，所述催化剂的用量为托瑞米芬的1％～15wt％。
[0025]一种他莫昔芬乳腺透皮贴，所述透皮贴通过上述任一项所述制备方法获得。
[0026]与现有技术相比，本专利技术的优点在于：通过在透皮贴中添加他莫昔芬，该透皮贴作用在乳房局部，精准靶向释药发挥作用，避免了传统口服用药全身治疗的毒副作用，其副作用少，使用简便，提高了患者接受治疗的依从性；透皮贴生产成本较低，便于推广使用；同时透皮贴添加一些中药成分，采用中西医结合，多管齐下治疗乳房疼痛、乳腺增生。
附图说明
[0027]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种他莫昔芬乳腺透皮贴制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：S1、制备他莫昔芬；S2、制备贴敷内层的药剂粉末：将制备好的他莫昔芬以及水溶性辅料分散于有机溶剂中，将混合后的有机溶剂进行干燥得到药剂粉末；S3、在药剂粉末中添加中药粉末制得成品药粉；S4、贴敷内层的制备：将粘着剂在60℃的温度下加热6h，将成品药粉与黏着剂按照质量比0.5
‑
1.0均匀混合，并附着于透皮贴背衬层。2.根据权利要求1所述的他莫昔芬乳腺透皮贴制备工艺，其特征在于，所述步骤S1的具体步骤如下：取托瑞米芬、催化剂和碱化合物，加入到醇类溶剂中，在氢气氛围下、0.1～1.0MPa、20～150℃下搅拌反应10～24小时；然后将反应体系降至室温，抽滤，常压或减压蒸除溶剂；加入乙酸乙酯和水洗涤，静置分层，取上层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸除乙酸乙酯，得到浆状物，向浆状物中加入丙酮，丙酮的体积用量与所述浆状物的重量之比为2～5ml/g，然后加热至50～56℃溶解，再冷却至0℃析出结晶；对结晶进行干燥即得到白色针状固体他莫昔芬，并将固体他...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔祥溢，姜鸿南，王靖，高纪东，方仪，
申请(专利权)人：中国医学科学院肿瘤医院深圳医院，
类型：发明
国别省市：