WEE1降解化合物制造技术

本文提供了靶向WEE1激酶蛋白以进行泛素化和蛋白酶体降解的化合物。本文还提供了使用所述化合物治疗疾病的方法。所述化合物治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】WEE1降解化合物
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求2022年4月8日提交的国际申请PCT/CN2022/085833的权益，该申请通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]WEE1是属于Ser/Thr蛋白激酶家族的激酶，并且是细胞周期进程的关键调节剂。细胞周期中的药物干预是用于治疗癌症和其它增殖性疾病的策略。本公开提供了通过泛素化和蛋白酶体降解经由靶向细胞中的WEE1蛋白来减少或者消除WEE1活性的化合物、组合物和方法。

技术实现思路

[0004]本文提供了靶向WEE1蛋白以进行泛素化和蛋白酶体降解的化合物。本文还提供了使用所述化合物治疗疾病的方法。
[0005]一个实施方案提供了一种化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，具有式(I)的结构：
[0006][0007]其中
[0008]R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、任选取代的直链或者支链C1‑6烷基、任选取代的C1‑3烷氧基、卤素、氨基、羟基和氰基；或者
[0009]R1和R2、R2和R3或者R3和R4与它们连接的中间原子一起形成任选取代的5
‑
6元环烷基或者任选取代的杂环烷基环；
[0010]L是
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*；
[0011]Ak1选自
‑
(CR5R6)
k
‑
；
[0012]Ak2选自
‑
(CR5R6)
m
‑
；
[0013]Ak3选自
‑
(CR5R6)
n
‑
；
[0014]k、m和n各自选自0至10
[0015]R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑3烷基和C3环烷基；
[0016]Z1和Z2各自独立地选自键、
‑
O
‑
、
‑
NR7‑
、
‑
S
‑
、亚杂环基和亚环烷基；
[0017]R7是氢、任选取代的烷基、或者任选取代的烷基，其中1个或者多个
‑
CH2‑
单元被O替代，前提是两个相邻的
‑
CH2‑
单元不被同时替代；
[0018]其中Z1和Z2中的至少一个不是键；或者
[0019]L是含有聚乙二醇的部分；
[0020]与VHL配体的键合点通过星号表示；并且
[0021]U是VHL配体。
[0022]一个实施方案提供了一种药物组合物，包含式(I)化合物或者其药学上可接受的溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0023]一个实施方案提供了式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体用于治疗人或者动物的方法。
[0024]一个实施方案提供了式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体用于治疗癌症或者肿瘤疾病的方法。
[0025]一个实施方案提供了式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体用于制造用于治疗癌症或者肿瘤疾病的药物的用途。
[0026]一个实施方案提供了一种在有需要的患者中治疗疾病或者病症的方法，包括向患者施用式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体。另一个实施方案提供了方法，其中疾病或者病症为癌症。
[0027]一个实施方案提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括向患者施用药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
[0028]援引并入
[0029]本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，用于本文所确定的特定目的。
具体实施方式
[0030]如本文和所附权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一个试剂”包括多个此类药剂，而对“该细胞”的提及包括对一个或者更多细胞(或者多个细胞)的提及以及本领域技术人员已知的其等价物等等。当范围在本文中用于物理性质，如分子量，或者化学性质，如化学式时，范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案旨在包括在内。当提到数字或者数值范围时，术语“约”意为所指的数字或者数值范围是实验变化性(或者统计实验误差)内的近似值，并且因此在某些情况下，数字或者数值范围将在数字或者数值范围的1％至15％之间变化。术语“包括”(以及相关术语如“包含”或者“具有”或者“含有”)并不旨在排除在其它某些实施方案中，例如，本文所描述的任何物质的组合物、组合物、方法或者过程等等的实施方案“由”或者“基本上由”所描述的特征组成。
[0031]定义
[0032]如在说明书和所附权利要求中所用的，除非另有相反的规定，否则以下术语具有如下表示的含义。
[0033]“氨基”是指
‑
NH2基团。
[0034]“氰基”是指
‑
CN基团。
[0035]“硝基”是指
‑
NO2基团。
[0036]“氧杂”是指
‑
O
‑
基团。
[0037]“氧代”是指＝O基团。
[0038]“硫代”是指＝S基团。
[0039]“亚氨基”是指＝N
‑
H基团。
[0040]“肟基”是指＝N
‑
OH基团。
[0041]“肼基”是指＝N
‑
NH2基团。
[0042]“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1
‑
15个碳原子(例如，C1‑
C
15
烷基)的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含1至13个碳原子(例如，C1‑
C
13
烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至8个碳原子(例如，C1‑
C8烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(例如，C1‑
C5烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(例如，C1‑
C4烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(例如，C1‑
C3烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(例如，C1‑
C2烷基)。在其它实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在其它实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(例如，C5‑
C
15
烷基)。在其它实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(例如，C5‑
C8烷基)。在其它实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，具有式(I)的结构：其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、任选取代的直链或者支链C1‑6烷基、任选取代的C1‑3烷氧基、卤素、氨基、羟基和氰基；或者R1和R2、R2和R3或者R3和R4与它们连接的中间原子一起形成任选取代的5
‑
6元环烷基或者任选取代的杂环烷基环；L是
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*；Ak1选自
‑
(CR5R6)
k
‑
；Ak2选自
‑
(CR5R6)
m
‑
；Ak3选自
‑
(CR5R6)
n
‑
；k、m和n各自选自0至10R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑3烷基和C3环烷基；Z1和Z2各自独立地选自键、
‑
O
‑
、
‑
NR7‑
、
‑
S
‑
、亚杂环基和亚环烷基；R7是氢、任选取代的烷基、或者任选取代的烷基，其中1个或者多个
‑
CH2‑
单元被O替代，前提是两个相邻的
‑
CH2‑
单元不被同时替代；其中Z1和Z2中的至少一个不是键；或者L是含有聚乙二醇的部分；并且其中与VHL配体的键合点通过星号表示；并且U是VHL配体。2.根据权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中R1是任选取代的支链C1‑6烷基，其中所述烷基被羟基任选取代；并且R2、R3和R4是氢。3.根据权利要求1或者权利要求2所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中R1是4.根据权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中R1和R2与它们所连接的中间原子一起形成任选取代的5
‑
6元环烷基或者任选取代的5
‑
6元杂环基环，其中所述环烷基和杂环基被选自C1‑6烷基和羟基的一个或者多个取代基任选取代。5.根据权利要求1或者权利要求4所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的中间原子
一起形成6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中所述
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*是
‑
(CR5R6)
n
‑
O
‑
(CR5R6)
m
‑
*，其中n选自1至10，并且m选自1至10；并且与所述VHL配体的键合点通过星号表示。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中所述
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*是
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
*，其中n选自1至10，并且m选自1至10；并且与所述VHL配体的键合点通过星号表示。8.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中所述
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*是
‑
(CR5R6)
n
‑
NR7‑
(CR5R6)
m
‑
*，其中n选自1至10，m选自1至10；并且与所述VHL配体的键合点通过星号表示。9.根据权利要求1
‑
5或者8中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中所述
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*是
‑
(CH2)
n
‑
NR7‑
(CH2)
m
‑
*，其中n选自1至10，m选自1至10；并且与所述VHL配体的键合点通过星号表示。10.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中所述
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*是
‑
(CR5R6)
k
‑
O
‑
(CR5R6)
n
‑
O
‑
(CR5R6)
m
‑
*，其中k选自1至10，n选自1至10，并且m选自1至10；并且与所述VHL配体的键合点通过星号表示。11.根据权利要求1
‑
5或者10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中所述
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*是
‑
(CH2)
k
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
*，其中k选自1至10，n选自1至10，并且m选自1至10；并且与所述VHL配体的键合点通过星号表示。12.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：
其中每个情况下的X1和X2独立地是CH或者N；并且其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。13.根据权利要求1
‑
5或者12中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：
其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。14.根据权利要求1
‑
5、12或者13中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：
其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。15.根据权利要求1
‑
5、12或者14中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：
其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。16.根据权利要求1
‑
5或者12
‑
14中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：
其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。17.根据权利要求1
‑
5、12或者16中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：
其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。18.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：
其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。19.根据权利要求1
‑
5或者18中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。20.根据权利要求1
‑
5、18或者19中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。
21.根据权利要求1
‑
5、18或者20中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。22.根据权利要求1
‑
5或者18
‑
20中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。23.根据权利要求1
‑
5、18
‑
20或者22中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。24.根据权利要求1
‑
5或者18
‑
23中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：
其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。25.根据权利要求1
‑
5、18或者24中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。26.根据权利要求1
‑
5、18
‑
20、22或者24中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。27.根据权利要求1
‑
5、18或者26中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：
其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。28.根据权利要求1
‑
5、18
‑
22、24、26或者27中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。29.根据权利要求1
‑
5、18或者28中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：
其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。30.根据权利要求1
‑
5、18
‑
20、22
‑
24或者26
‑
28中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。31.根据权利要求1
‑
5、18或者30中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：
其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。32.根据权利要求1
‑
5或者12
‑
31中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：
或者33.根据权利要求1
‑
5、12
‑
14、16、17或者32中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：
或者34.根据权利要求1
‑
5或者12中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。35.根据权利要求1
‑
5、12或者34中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：其中与所述VHL配体的键合点通过星号表示。36.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中
‑
Ak1‑
Z1‑
Ak2‑
Z2‑
Ak3‑
*选自如下所示的分子片段：或者其中R7各自独立地为氢、任选取代的烷基、或者任选取代的烷基，其中1个或者多个
‑
CH2‑
单元被O替代，前提是两个相邻的
‑
CH2‑
单元不被同时替代，与所述VHL配体的键合点通过星号表示。37.根据权利要求36所述的化合物，其中是或者38.根据权利要求36或者37所述的化合物，其中R7是氢或者甲基。39.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中L是选自以下的含有聚乙二醇的部分：
‑
(O
‑
CH2‑
CH2)
n
‑
O
‑
和
‑
(O
‑
CH2‑
CH2)
n
‑
N(R
23
)
‑
*，其中n选自1至20，
并且R
23
是任选取代的烷基或者任选取代的烷基，其中1个或者多个
‑
CH2‑
单元被O替代，前提是两个相邻的
‑
CH2‑
单元不被同时替代；并且与募集基序的键合点通过星号表示。40.根据权利要求1
‑
39中任一项所述的化合物或者其药学盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中U选自：构体或者互变异构体，其中U选自：41.根据权利要求1
‑
40中任一项所述的化合物或者其药学盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，其中U选自：
42.根据权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或者互变异构体，选自：(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
[4
‑
(2
‑
[4
‑
[4
‑
([1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基]氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基]乙氧基)丁酰胺基]
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
[[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基]吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
[3
‑
(4
‑
[4
‑
[4
‑
([1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基]氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基]丁氧基)丙酰胺基]
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
[[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基]吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑1‑
((S)
‑2‑
(4
‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
((2
‑
烯丙基
‑1‑
(6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)氨基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)丙氧基)丁酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苄基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
[2
‑
[(6
‑
[4
‑
[4
‑
([1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基]氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基]己基)氧基]乙酰胺基]
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
[[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基]吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
[2
‑
(4
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}丁氧基)乙酰胺基]
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
{[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
[3
‑
(3
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}丙氧基)丙酰胺基]
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
{[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑1‑
((S)
‑2‑
(2
‑
((2
‑
(4
‑
(4
‑
((2
‑
烯丙基
‑1‑
(6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)氨基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙氧基)甲氧基)乙酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苄基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
{2
‑
[(5
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}戊基)氧基]乙酰胺基}
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
{[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；
(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
[5
‑
(2
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}乙氧基)戊酰胺基]
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
{[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
{2
‑
[2
‑
(2
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}乙氧基)乙氧基]乙酰胺基}
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
{[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
{2
‑
[(3
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}丙氧基)甲氧基]乙酰胺基}
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
{[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑1‑
((S)
‑2‑
(3
‑
(5
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
烯丙基
‑1‑
(6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基氨基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)戊氧基)丙酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苄基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
[4
‑
(4
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}丁氧基)丁酰胺基]
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
{[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
{2
‑
[(4
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}丁氧基)甲氧基]乙酰胺基}
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
{[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
[5
‑
(3
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}丙氧基)戊酰胺基]
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
{[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
{2
‑
[2
‑
(3
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}丙氧基)乙氧基]乙酰胺基}
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
{[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
[6
‑
(2
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}乙氧基)己酰胺基]
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
{[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
{2
‑
[3
‑
(2
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}乙氧基)丙氧基]乙酰胺基}
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
{[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；
(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
{3
‑
[2
‑
(2
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}乙氧基)乙氧基]丙酰胺基}
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
{[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
[(4'
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}
‑
[1,1'
‑
联(环己烷)]
‑4‑
基)甲酰胺基]
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
{[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(2S)
‑2‑
{[4
‑
(4
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}哌啶
‑1‑
基)环己基]甲酰胺基}
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]
‑
N
‑
{[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；N
‑
[(2S)
‑1‑
[(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
({[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基]
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基]
‑4‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}
‑
[1,4'
‑
联哌啶]
‑
1'
‑
甲酰胺；N
‑
[(2S)
‑1‑
[(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
({[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基]
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基]
‑1‑
(4
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}环己基)哌啶
‑4‑
甲酰胺；N
‑
[(2S)
‑1‑
[(2S,4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
({[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]甲基}氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基]
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基]
‑4‑
(4
‑
{4
‑
[4
‑
({1
‑
[6
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)苯基]哌嗪
‑1‑
基}环己基)哌啶
‑1‑
甲酰胺；4
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
((2
‑
烯丙基
‑1‑
(6
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：刁剑雄，陈明辰，赖玮婷，何龙，刑唯强，陈航，刘帆，
申请(专利权)人：北京星奇原生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：