与血液接触的可植入材料及其用途制造技术

本发明专利技术涉及与血液相容的材料、包括所述材料的可植入装置、这种材料的制备方法和用其涂覆的医疗装置，以及它们在抗血栓形成和/或细胞增殖方面的用途。胞增殖方面的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与血液接触的可植入材料及其用途


[0001]本专利技术涉及在例如可植入装置(如血管移植物、分流器、贴片、支架、瓣膜)中的与血液接触的可植入材料及其制备和应用。特别地，本专利技术涉及生物相容性材料和可植入人工装置，所述可植入人工装置可用于通过手术或疗法(内假体)来治疗人或动物，尤其是心血管疾病，特别是心血管缺血性、退行性或先天性疾病，例如冠状动脉疾病或外周血管疾病或透析患者的切口手术、儿童心血管畸形、创伤和修复手术。

技术介绍

[0002]心血管缺血性疾病是西方世界死亡的主要原因，小内径(ID)血管移植物仍然是材料科学家的挑战。与已经上市的移植物相关的主要失效机制包括早期血栓形成/闭塞、缺乏快速且融合的内皮化以及可能导致狭窄和闭塞的晚期内膜增生。
[0003]这意味着需要开发在植入后不会引起病理反应的改进的假体血管导管。移植物应在生物相容性、抗凝血性、形状、大小和机械性能、依从性、再生和生长潜力以及对感染的抵抗力方面与天然血管相似。使用天然来源的材料(如胶原蛋白或脱细胞基质)，会有免疫反应的风险，引发导致动脉瘤的早期降解和破裂。完全由细胞衍生的移植物的生产非常耗时，需要大约6个月。因此，在临床实践中，使用小口径血管移植物(<6mm)的手术主要用自体动脉或静脉进行；然而，这些可能患病或用于先前的手术，因此非常需要现成的小口径血管移植物。合成聚合物的优点是，它们可以大规模生产，并具有可控的性能(物理和化学)，如强度、降解率和可重复的微观结构。市售移植物由不可降解聚合物(如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)、或膨胀聚四氟乙烯(ePTFE)或聚氨酯(PU)等)制成，广泛用作不可降解的合成血管移植物。
[0004]它们被成功地用于替换大直径血管，但作为与小血管吻合和/或微血管手术所需的小直径假体(ID<6mm)，它们失败了。内径较小的血管移植物对材料科学家来说是一个挑战。它们可以用于治疗心血管缺血性疾病，如冠状动脉疾病或外周血管疾病，这些疾病仍然是西方世界非传播性疾病死亡的主要原因。此外，在切口手术中治疗终末期肾病可能需要它们。在可能的情况下，使用自体动脉或静脉进行旁路手术，因为合成血管移植物在用于小口径移植物(ID<6mm)时显示出较差的临床结果。与大口径移植物相比，内径<6mm的假体会导致血液动力学流动紊乱和血栓形成并发症增加。因此，小口径移植物的内皮化应该为血液动力学和功能过程创造一个兼容的界面。主要的失败机制是早期血栓形成(细胞表面相互作用)和缺乏快速且融合的内皮化。这种失败主要是由于缺乏内皮细胞导致的表面血栓形成和血液动力学紊乱导致的吻合口内膜增生的不受欢迎的愈合过程造成的。此后，内膜增生可能导致狭窄和闭塞，通常需要再次手术，或在周边部位的情况下切断。所有这些限制也适用于与血液接触植入的任何装置(瓣膜、VAD等)。由于上述原因，没有合成移植物用于冠状动脉手术。因此，开发理想的小直径假体是血管研究的一大挑战。
[0005]已经开发了许多表面涂层来改善生物材料的血液相容性，三十多年来，抗凝血药物肝素已被用作各种医疗设备上的共价固定表面涂层，以改善血液相容性，如“Biran等，
2016，Adv.Drug Deliv.Rev.，112，12
‑
23”所述。
[0006]已经探索了多种表面改性策略，以进一步改善膨胀聚四氟乙烯(ePTFE)的血液相容性(即肝素的结合)，即所谓的不可处理表面和/或聚碳酸酯氨基甲酸酯(PCU)表面，包括化学固定、物理吸附和等离子体处理。已表明的是，与例如氨解和通过聚多巴胺涂层物理吸附以在表面上产生胺官能团的替代方法相比，使用等离子体处理实现的PCU表面官能化显著更有效，并且这些移植在血管移植物表面上的胺官能团可用于随后的肝素结合，通过还原胺化使肝素分子最终固定在移植物表面(Qiu等，2017，Acta Biomater.，51，138
‑
147)。通过还原胺化结合肝素后的等离子体处理被描述为不仅有利地提供更高的表面密度，而且有利地提供更好的稳定性和抗血栓形成活性，并改善血管移植物在通畅性以及内皮化和移植物整合的早期阶段方面的性能。
[0007]也研究了可生物降解的聚合物作为制造小直径动脉旁路移植物的支架的潜力。比较了电纺聚
‑
L
‑
丙交酯
‑
共
‑
己内酯(PLCL)微纤维血管上的两种氨解方法：等离子体处理和Fmoc
‑
PEG
‑
二胺插入法，考虑到肝素与PLCL支架的端点结合，考虑到优化可生物降解电纺PLCL微纤维血管移植物上的肝素密度和生物活性(Hsieh等，2017，Biomed.Mater.，12，6)。该研究得出结论，等离子体处理在初始肝素密度方面具有优越性，同时诱导最小的聚合物链降解，而化学引入氨基用于肝素的端点结合(通过fmoc
‑
PEG二胺插入法)导致部分纤维侵蚀、熔化和结构破坏。然而，表面的等离子体活化对支撑材料是非常有攻击性的，并且经常对可植入材料的结构和机械性能导致不期望的缺陷，甚至阻碍了生物可降解材料如PCL(聚己内酯)的进一步生物医学应用。
[0008]“Gao等，2018，Regen.Biomater.，5，105
‑
114”最近制备了基于电纺聚(ε
‑
己内酯)基质的小直径血管移植物，然后用含硒催化剂有机硒改性的聚乙烯亚胺和肝素的交替层(逐层(LbL)组装)涂覆，以结合肝素化和催化NO生成的作用，刺激组织再生和血管形成以及血管重塑过程。在该组件中，肝素被用作LbL形成的聚阴离子。
[0009]因此，需要找到合适的材料和/或涂层，其允许制备小内径的血管移植物，从而实现早期瞬时抗血栓特性，从而防止早期血栓形成事件，并允许移植物的早期、快速和融合的内皮化。

技术实现思路

[0010]本专利技术涉及一种适用于体内组织再生的新的生物相容性材料的意外发现，该材料允许制备小口径移植物(内径为1
‑
6mm)，例如用于冠状动脉旁路移植(CABG)，如“Virk等，2019，Curr.Cardiol.Rep.，21，36”所述。这种新材料和涂层具有适合于匹配动脉顺应性的机械性能，具有优于天然动脉的应变和应力，并且适合于增加缝线保留，防止动脉瘤形成和破裂，从而允许其用于血管移植物、分流器、贴片、内假体、瓣膜和任何与血液接触的植入式装置。为制备这种材料而开发的方法具有的主要优点是，与化学或等离子体官能化相比，得到的材料具有高度可重复的结构性质，并且与需要体外细胞工作(例如基于细胞类型、向内生长和持续时间的细胞外基质形成)的移植物制备方法相比，具有时效性(L
’
Heureux等，2006年，Nat.Med.，12，361
–
365)。
[0011]根据另一个方面，根据本专利技术的方法为材料提供延长的抗凝特性。特别地，当存在于血管贴片或移植物的腔表面中时，本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种与血液相容的材料，包括：
‑
支撑物，所述支撑物包括生物相容的无纺纤维；
‑
所述生物相容性无纺纤维的肝素化多层聚合物逐层(LbL)涂层，其中所述多层聚合物涂层包括阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的至少一个层对，并且所述多层聚合逐层(LbL)涂层通过端点官能化将肝素官能化在所述多层聚合物涂层的外层对上，并且其中所述阴离子聚合物选自肝素和聚(4
‑
苯乙烯磺酸钠)(PSS)或其混合物，并且所述阳离子聚合物选自壳聚糖或其类似物和聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)或其混合物。2.根据权利要求1中任一项所述的材料，其中所述生物相容性无纺纤维是可生物降解的。3.根据权利要求1至2中任一项所述的材料，其中所述生物相容性无纺纤维由可生物降解聚合物组成，所述可生物降解聚合物选自由可降解聚己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)(PLGA)、聚
‑
L
‑
丙交酯(PLLA)、聚癸二酸甘油酯(PGS)、聚二氧环己酮(PDO，PDS)或聚对二氧环己酮或PGA
‑
聚
‑4‑
羟基丁酸酯(P4HB)共聚物、可降解聚氨酯纤维及其任何组合或衍生物组成的组。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的材料，其中所述可生物降解的生物相容性无纺纤维包括或由聚己内酯(PCL)纤维、特别是电纺ε
‑
PCL纳米/微纤维组成。5.根据权利要求1中任一项所述的材料，其中所述生物相容性无纺纤维是不可生物降解的。6.根据权利要求1或5中任一项所述的材料，其中所述生物相容性无纺纤维由选自聚合物的不可生物降解的聚合物组成，所述聚合物例如为聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、和膨胀聚四氟乙烯(ePTFE)或聚氨酯(PU)。7.根据权利要求1至6中任一项所述的材料，其中所述生物相容性无纺纤维的直径为约0.5至约5μm，例如约1至约5μm。8.根据权利要求1至7中任一项所述的材料，其中所述阴离子聚合物是肝素。9.根据权利要求1至7中任一项所述的材料，其中所述阳离子聚合物是壳聚糖或其类似物。10.根据权利要求1至9中任一项所述的材料，其中所述材料进一步包括所述多层聚合物逐层(LbL)涂层的内皮细胞吸引涂层，肝素通过端点官能化、特别是端点结合被官能化到其上。11.根据权利要求1至10中任一项所述的材料，其中所述生物相容性无纺纤维首先用预涂覆沉积物涂覆，所述预涂覆沉积物包括用于所述多层聚合物涂层的粘合剂，例如阳离子聚合物，特别是聚(乙烯亚胺)(PEI)或聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)。12.根据权利要求1至11中任一项所述的材料，其中所述多层聚合物LbL涂层包括如前述权利要求中任一项所定义的阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的约三个层对至约八个层对，其中所述层对进行布置，使得所述阴离子聚合物和所述阳离子聚合物层在所述多层聚合物涂层中交替。13.根据权利要求1至12中任一项所述的材料，其中所述多层聚合物LbL涂层包括约3至约8个、特别是3至5个交替的阴离子/阳离子聚合物层对，其中聚合物层对选自肝素/壳聚糖或其类似物层对和PAH/PSS层对或其组合。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的材料，其中所述生物相容性无纺纤维的多层聚合物涂层包括至少一对聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)和聚(4
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：格罗，
申请(专利权)人：斯特拉斯堡大学日内瓦大学医院日内瓦大学，
类型：发明
国别省市：