一种普瑞巴林中间体拆分溶剂的回收套用方法技术

本发明专利技术属于医药化工技术领域，具体地涉及一种普瑞巴林中间体拆分溶剂的回收套用方法，更具体地涉及一种普瑞巴林中间体拆分溶剂氯仿/乙醇/R

【技术实现步骤摘要】
一种普瑞巴林中间体拆分溶剂的回收套用方法


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体地涉及一种普瑞巴林中间体拆分溶剂的回收套用方法，更具体地涉及一种普瑞巴林中间体拆分溶剂氯仿/乙醇/R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺的回收套用方法。

技术介绍

[0002]普瑞巴林(Pregabalin)化学名为(3S)
‑3‑
氨甲基
‑5‑
甲基己酸，是由美国wamer
‑
Lambert公司研制开发。经过多年的研究和发展，到目前为止临床发现普瑞巴林具有止痛、抗惊厥和抗焦虑症。
[0003]目前普瑞巴林的典型工艺路线，是对3
‑
氨甲酰甲基
‑5‑
甲基己酸拆分、游离、再Hoffmann降解得到。合成路线如下：
[0004][0005]目前尚没有相关专利报道过关于拆分溶剂氯仿/乙醇/R
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(+)
‑
α
‑
苯乙胺的回收方法。而拆分溶剂氯仿/乙醇/R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺经回收后不仅可以循环利用，还可极大减少有三废的排放。因此，开发一种便捷、环保、低成本的普瑞巴林中间体拆分溶剂的回收套用方法很有必要。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本专利技术提供一种普瑞巴林中间体拆分溶剂氯仿/乙醇/R
‑
(+)
‑
>α
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苯乙胺的回收套用方法，该方法具有简便性、易实施产业化，对于设备要求低，可以极大提高普瑞巴林中间体的拆分效率，仅通过分层、萃取即可得到回收拆分溶剂体系(氯仿/乙醇/R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺)，经过已验证的检验方法，测定各组分占比，然后添加适量的组分，即可实现循环利用。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术提供一种普瑞巴林中间体拆分溶剂的回收套用方法，
包括以下步骤：
[0008](1)R
‑
(
‑
)
‑3‑
氨甲酰甲基
‑
5甲基己酸苯乙胺盐的制备：将3
‑
氨甲酰甲基
‑5‑
甲基己酸在一定量的三氯甲烷/乙醇/R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺或套用拆分溶剂体系下，加热至50～60℃溶清，然后降温至32
±
1℃结晶，固液分离，固体为R
‑
(
‑
)
‑3‑
氨甲酰甲基
‑
5甲基己酸苯乙胺盐，滤液为S异构体三氯甲烷溶液；其中，S异构体三氯甲烷溶液为含有过量S
‑
(+)
‑3‑
氨甲酰甲基
‑
5甲基己酸苯乙胺盐的三氯甲烷溶液；
[0009](2)R
‑
(
‑
)
‑3‑
氨甲酰甲基
‑
5甲基己酸的制备：将步骤(1)所得R
‑
(
‑
)
‑3‑
氨甲酰甲基
‑
5甲基己酸苯乙胺盐加入一定量水升温至40～50℃溶解，静置分层，下层有机相合并至步骤(1)所述的S异构体三氯甲烷溶液中，上层水层加入一定量无机酸酸化至体系pH为1～2，然后经结晶、离心，得到R
‑
(
‑
)
‑3‑
氨甲酰甲基
‑
5甲基己酸粗品和母液水，其中R
‑
(
‑
)
‑3‑
氨甲酰甲基
‑
5甲基己酸粗品经乙酸乙酯精制、干燥，得到普瑞巴林中间体成品，母液水套用至S异构体三氯甲烷溶液中经碱游离回收R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺；
[0010](3)回收拆分溶剂的获得：向步骤(1)所得的S异构体三氯甲烷溶液中加入步骤(2)所得的母液水，再加入一定量的30％液碱，调节水层pH≥10，分层后，水层再经一定量的三氯甲烷萃取一次，合并下层有机相，再加入一定量的水洗涤1次，静置2小时后分层，下层为回收拆分溶剂；上层水层经酸化回收S异构体；其中S异构体为S
‑
(+)
‑3‑
氨甲酰甲基
‑
5甲基己酸；
[0011](4)回收拆分溶剂的检测：将步骤(3)得到的回收拆分溶剂，经搅拌或泵送混合均匀后，取样送检，经GC外标法测定乙醇和R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺的含量，报告含量结果；
[0012](5)回收拆分溶剂的套用：按照套用溶剂标准要求，根据步骤(4)回收拆分溶剂的GC含量结果，添加一定量的新鲜乙醇和新鲜R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺，得到套用拆分溶剂，再将该套用拆分溶剂体系套用至下一批R
‑
(
‑
)
‑3‑
氨甲酰甲基
‑
5甲基己酸苯乙胺盐的制备。
[0013]进一步地，上述技术方案中，步骤(1)当使用三氯甲烷/乙醇/R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺时，其体系中，所述三氯甲烷与3
‑
氨甲酰甲基
‑5‑
甲基己酸的体积比为15:1；所述乙醇与3
‑
氨甲酰甲基
‑5‑
甲基己酸的重量比为0.67:1；所述R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺与3
‑
氨甲酰甲基
‑5‑
甲基己酸的重量比为0.65:1；当使用套用拆分溶剂时，使用套用拆分溶剂为回收的三氯甲烷/乙醇/R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺，再添加所述3
‑
氨甲酰甲基
‑5‑
甲基己酸0～0.5倍重量份的乙醇和所述3
‑
氨甲酰甲基
‑5‑
甲基己酸0～0.03倍重量份的R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺。本技术方案中通过严格控制三氯甲烷、乙醇和R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺物料比例，可使得产品拆分产率最大化，物料利用率最佳，其中R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺物料用量与底物3
‑
氨甲酰甲基
‑5‑
甲基己酸的摩尔比几乎为1:1，无浪费。
[0014]进一步地，上述技术方案步骤(2)中，加水量为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种普瑞巴林中间体拆分溶剂的回收套用方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)R
‑
(
‑
)
‑3‑
氨甲酰甲基
‑
5甲基己酸苯乙胺盐的制备：将3
‑
氨甲酰甲基
‑5‑
甲基己酸在一定量的三氯甲烷/乙醇/R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺或套用拆分溶剂体系下，加热至50～60℃溶清，然后降温至32
±
1℃结晶，固液分离，固体为R
‑
(
‑
)
‑3‑
氨甲酰甲基
‑
5甲基己酸苯乙胺盐，滤液为S异构体三氯甲烷溶液；(2)R
‑
(
‑
)
‑3‑
氨甲酰甲基
‑
5甲基己酸的制备：将步骤(1)所得R
‑
(
‑
)
‑3‑
氨甲酰甲基
‑
5甲基己酸苯乙胺盐加入一定量水升温至40～50℃溶解，静置分层，下层有机相合并至步骤(1)所述的S异构体三氯甲烷溶液中，上层水层加入一定量无机酸酸化至体系pH为1～2，然后经结晶、离心，得到R
‑
(
‑
)
‑3‑
氨甲酰甲基
‑
5甲基己酸粗品和母液水，其中R
‑
(
‑
)
‑3‑
氨甲酰甲基
‑
5甲基己酸粗品经乙酸乙酯精制、干燥，得到普瑞巴林中间体成品；(3)回收拆分溶剂的获得：向步骤(1)所得的S异构体三氯甲烷溶液中加入步骤(2)所得的母液水，再加入一定量的30％液碱，调节水层pH≥10，分层后，水层再经一定量的三氯甲烷萃取一次，合并下层有机相，再加入一定量的水洗涤1次，静置2小时后分层，下层为回收拆分溶剂；上层水层经酸化回收S异构体；(4)回收拆分溶剂的检测：将步骤(3)得到的回收拆分溶剂，经搅拌或泵送混合均匀后，取样送检，经GC外标法测定乙醇和R
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α
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苯乙胺的含量，报告含量结果；(5)回收拆分溶剂的套用：按照套用溶剂标准要求，根据步骤(4)回收拆分溶剂的GC含量结果，添加一定量的新鲜乙醇和新鲜R
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(+)
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α
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苯乙胺，得到套用拆分溶剂，再将该套用拆分溶剂体系套用至下一批R
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)
‑3‑
氨甲酰甲基
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5甲基己酸苯乙胺盐的制备。2.根据权利要求1所述的一种普瑞巴林中间体拆分溶剂的回收套用方法，其特征在于，步骤(1)三氯甲烷/乙醇/R
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α
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苯乙胺体系中，所述三氯甲烷与3

【专利技术属性】
技术研发人员：卞红平，邹凌燕，聂丰彬，杨悦宁，占付灵，
申请(专利权)人：江西金丰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：